La dis-educazione delle cellule T
I linfociti T che riconoscono gli autoantigeni vengono eliminati nel timo attraverso un processo denominato selezione negativa. Quando questo sistema funziona in modo errato, le cellule T autoreattive possono raggiungere e potenzialmente distruggere vari organi periferici del corpo (ad esempio il pancreas) e, di conseguenza, provocare patologie autoimmuni come il diabete. Fino a poco tempo fa, si riteneva che il timo fosse responsabile solo dell’induzione della tolleranza agli antigeni circolanti e che la tolleranza agli antigeni espressi esclusivamente negli organi parenchimali avvenisse attraverso meccanismi diversi. Tuttavia, ora esistono prove che indicano come le cellule epiteliali timiche (mTEC), ovvero la popolazione di cellule responsabile dell’educazione delle cellule T, trascrivano migliaia di geni, anche quelli la cui espressione è limitata agli organi parenchimali. Di conseguenza, alle cellule T vengono presentati gli autoantigeni degli strati profondi dei tessuti che incontrerebbero una volta rilasciate nel corpo. Da dati recenti, si evince che la capacità delle mTEC di esprimere migliaia di geni di antigeni ristretti al tessuto (TRA) è in larga misura regolata da un prodotto del gene regolatore autoimmune (Aire). Per comprendere i meccanismi molecolari tramite cui Aire induce l’espressione ectopica dei TRA nelle mTEC, alcuni scienziati impegnati nel progetto AIRE-TOP2A (The role of Topoisomerase 2a in Aire-mediated induction of immunologic tolerance), finanziato dall’UE, hanno cercato di identificare i partner interagenti di Aire. Le analisi dell’interazione e funzionali hanno accertato che la regolazione dell’espressione genica di TRA comporta la deacetilasi proteica Sirt1 e un complesso multimolecolare formato da vari elementi di controllo della trascrizione. I ricercatori sono riusciti a simulare e liberare la capacità di Aire tramite il farmaco oncologico etoposide, che inibisce la funzione della topoisomerasi-2. Inoltre, hanno osservato che Aire associato con componenti del DNA danneggia la risposte all’espressione genica mediata in vivo. Complessivamente, le scoperte ottenute dallo studio AIRE-TOP2A hanno portato a nozioni fondamentali sul processo della selezione negativa delle cellule T. Soprattutto, formano la premessa per future indagini su Aire nell’autoimmunità.
Parole chiave
Linfociti T, sistema immunitario, autoimmunità, selezione negativa, Aire, TRA
