La synthèse des produits naturels anticancéreux
Il s'agit de composants qui inhibent la stabilisation cytosquelettique dans une variété de lignées cellulaires transformées, dont des cellules pharmaco-résistantes. Les tentatives antérieures pour synthétiser le disorazole C1 ont été fructueuses mais le processus était long et complexe avec un rendement faible. Le projet UEDIN-DSZ-BIO, financé par l'UE, a été lancé pour optimiser l'approche de synthèse. La région oxazole de disorazole C1 contrôle la majorité de sa réactivité, mais n'a pas encore été étudiée dans des études de relation structure/activité. La stratégie synthétique prévue pour la construction du disorazole C1 di-lactone à 30 membres a utilisé une réaction Evans-Tishchenko suivie par la métathèse d'alcyne/séquence de métathèse d'alcyne de cyclisation afin de permettre la combinaison flexible des composants dans cette région. Les chercheurs ont développé une nouvelle voie de synthèse pour le fragment oxazole C(1)-C(9) du disorazole C1. Ils ont commencé avec le matériel du fond chiral qui permettrait un échange rapide de la portion d'oxazole du composant naturel contre d'autres hétérocycles. Ainsi, un dérivé de mannitol commercialement disponible a été transformé en un intermédiaire de tosylate primaire, ce qui a permis une introduction hétérocyclique directe par des réactions de SN2. Les principales réactions incluent une hydrostannylation hautement catalysée par palladium (E)-sélectif, un couplage de Negishi et une construction à étapes de l'oxazole à partir d'une sérine. La séquence synthétique durait 13 étapes, avec un rendement de 5,4 % et un rendement moyen par étape de 80 %. Une telle séquence de réaction ambitieuse nécessitait une optimisation complète. Heureusement, suite à une progression importante du projet, les efforts pour compléter la synthèse totale sont effectués.
Mots‑clés
Disorazole C1, cancer, cytosquelette, oxazole, produits naturels
