Synteza naturalnych produktów przeciwnowotworowych
Dizorazole są związkami hamującymi stabilizację cytoszkieletu w wielu liniach komórek transformowanych, w tym komórkach wielolekoopornych. Wcześniejsze próby syntetyzowania dizorazolu C1 wprawdzie powiodły się, lecz sam proces był długotrwały i złożony, a wydajność niska. Zainicjowano więc finansowany przez UE projekt UEDIN-DSZ-BIO, aby zoptymalizować metodę syntezy. Aktywność dizorazolu C1 zależy w znacznej mierze od regionu oksazolowego, który nie był jednak analizowany w badaniach nad zależnością aktywności od struktury. Strategia syntezy przy tworzeniu 30-elementowego dilaktonowego dizorazolu C1 rozpoczyna się od redukcji Evansa-Tiszczenki, po czym następuje sekwencja reakcji metatezy krzyżowej alkinów i metatezy zamykającej pierścień alkinów, umożliwiająca elastyczne łączenie komponentów w tym regionie. Naukowcy opracowali nowy szlak syntezy fragmentu oksazolowego C(1)-C(9) dizorazolu C1. Rozpoczęli od materiału z puli chiralnej, który umożliwiał szybką wymianę grupy oksazolowej naturalnego produktu na inne grupy heterocykliczne. W ten sposób dostępna na rynku pochodna mannitolu została przekonwertowana do kluczowego, pierwszorzędowego tosylanowego produktu pośredniego, który umożliwia bezpośrednie wprowadzenie grupy heterocyklicznej w reakcjach SN2. Główne reakcje obejmowały wysoko-(E)-selektywną hydrostanylację katalizowaną palladem, sprzęganie Negishiego i stopniowe tworzenie oksazolu z seryny. Sekwencja syntetyczna obejmowała 13 etapów, ogólna wydajność wynosiła 5,4% a średnia wydajność poszczególnych etapów wynosiła 80%. Tak ambitna sekwencja reakcji wymagała szeroko zakrojonych prac optymalizacyjnych. Na szczęście dzięki znaczącym postępom projektu trwają obecnie wysiłki, aby w pełni opracować cały proces syntezy.
