Synthese natürlicher Krebsmedikamente
Diese Verbindungen hemmen die Stabilisierung des Zytoskeletts in einer Vielzahl von transformierten Zelllinien, unter anderem auch bei multiresistenten Zellen. Schon in früheren Versuchen konnte Disorazol C1 synthetisiert werden, aber der Prozess war langwierig und komplex und die Ausbeute gering. Mit dem EU-geförderten Projekt UEDIN-DSZ-BIO sollte der Synthese-Ansatz optimiert werden. Die Oxazol-Region von Disorazol C1 steuert einen Großteil seiner Reaktivität, wurde jedoch nicht in Struktur-Aktivitätsuntersuchungen untersucht. Die Synthesestrategie, die für die Konstruktion des 30-gliedrigen Lacton-di Disorazols C1 vorgesehen ist, nutzte eine Evans-Tischtschenko-Reaktion, gefolgt von einer Alkin-Kreuzmetathese / Ringschluß-Alkin-Metathese-Sequenz, um die flexible Kombination von Komponenten in diesem Bereich zu ermöglichen. Die Forscher entwickelten einen neuen Syntheseweg für das C(1)-C(9)-Oxazol-Fragment von Disorazol C1. Am Anfang stand das Material aus dem chiralen Pool, das einen raschen Austausch des Oxazol-Teils des Naturprodukts für andere Heterozyklen ermöglichen würde. So wurde ein handelsübliches Mannit-Derivat zu einem wichtigen Tosylat-Zwischenprodukt umgewandelt, was die einfache Einleitung des Heterozyklus durch SN2-Reaktionen ermöglichte. Zu den Schlüsselreaktionen gehörten eine hoch (E)-selektive palladiumkatalysierte Hydrostannylierung, eine Negishi-Kupplung und der stufenweisen Aufbau von Oxazol aus Serin. Die synthetische Sequenz umfasste 13 Schritte, hatte eine Gesamtausbeute von 5,4% und eine durchschnittliche Ausbeute von 80% pro Stufe%. Eine solch ehrgeizige Reaktionsfolge erforderte eine umfangreiche Optimierung. Als Folge der erheblichen Fortschritte des Projekts sind die Bemühungen um die Vervollständigung der kompletten Synthese glücklicherweise voll im Gange.
Schlüsselbegriffe
Disorazol C1, Krebs, Zellskelett, Oxazol, Naturprodukte
