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Function and regulation of CRL4s-based ubiquitin-dependent processes for mitotic progression

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Mantenere l'integrità del genoma durante la divisione cellulare

La divisione cellulare mitotica è una fase critica del ciclo cellulare ed eventuali errori che si verificano in questo processo possono comportare conseguenze molto gravi come il cancro. La ricerca finanziata dall'UE ha studiato il ruolo di una sottofamiglia di enzimi nel mantenimento della fedeltà del materiale genetico lungo le generazioni.

Salute

Le CRL4 (cullin4A-RING E3 ubiquitina ligasi) sono complessi proteici che svolgono una funzione importante durante la replicazione del DNA, la segregazione dei cromosomi e la scomposizione proteica controllata per garantire l'integrità del genoma. Durante la mitosi, le modificazioni post-traslazionali come l'ubiquitinazione (aggiunta di frammenti di molecole di ubiquitina) svolgono un ruolo importante nella regolazione e nella localizzazione delle proteine. Il progetto JM_ETHZ_IEF_2009 ("Function and regulation of CRL4s-based ubiquitin-dependent processes for mitotic progression") è stato avviato per studiare il modo in cui le CRL4 regolano i processi mitotici delle cellule, con particolare attenzione agli enzimi che partecipano all'ubiquitinazione. I ricercatori hanno eseguito l'imaging automatico ad alto contenuto su cellule viventi, con screening basato su RNAi mediante microscopia avanzata. In tal modo è stato possibile monitorare il ciclo completo delle singole cellule, giungendo all'identificazione degli adattatori di substrato CRL4. Due candidati promettenti sono stati sottoposti a un'analisi funzionale e biochimica completa. I risultati dello studio hanno rivelato che uno di essi agisce sulle proteine motore e aiuta a regolare la congressione dei cromosomi durante la mitosi, mentre l'altro assicura il corretto allineamento dei cromosomi nella formazione e la sistemazione dei cinetocori nella mitosi. I cinetocori sono complessi proteici che fungono da siti di adesione dei microtubuli dei fusi durante la mitosi, in modo che i cromosomi abbiano il giusto allineamento. Le attività del progetto hanno dimostrato che i CRL4 svolgono un ruolo importante nella regolazione della mitosi e nel garantire una progressione priva di errori durante l'ubiquitinazione delle proteine chiave. Le future attività di ricerca potranno concentrarsi sull'identificazione dei substrati fisiologici di questi adattatori. Questo lavoro sarebbe estremamente significativo per la diagnosi e lo sviluppo di terapie genetiche per malattie come il cancro e i disordini genetici.

Parole chiave

CRL4, integrità del genoma, mitotico, ciclo cellulare, cancro, ubiquitina, cromosoma, proteolisi, adattatore di substrato, cinetocoro, disordine genetico

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