Bloquer la malignité
Le traitement actuel pour la prévention de l'angiogenèse consiste à utiliser des inhibiteurs des facteurs de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF). Malheureusement, la plupart des patients présentent une résistance innée ou acquièrent une résistance à ces inhibiteurs au fil du temps. Les recherches antérieures ont souligné l'importance de la voie de biosynthèse des hexosamines (VBH) dans la transformation de la cellule endothéliale quiescente en un état prolifératif pour l'angiogenèse. La VBH est nécessaire pour la glycosylation de la protéine. Les types N- et O- de glycosylation fournissent un lien régulateur à court et à long termes à la nutrition. La cellule endothéliale quiescente apparaît dans le cadre de bonnes circonstances nutritionnelles. De manière ironique, le manque d'oxygène (et d'énergie) active la cellule endothéliale et l'incite à revasculariser le tissu endommagé, processus que l'on observe également lors de la néovascularisation de cancers malins. Le projet ANGIOGENESIS AND HBP, financé par l'UE, a tenté de déterminer si la VBH co-régule la croissance ou la quiescence de la cellule endothéliale en intégrant la disponibilité des nutriments aux signaux chimiques appropriés. Les chercheurs se sont penchés sur divers éléments de la VBH. L'expression du gène UAP1 à l'étape finale de la VBH est la réaction à taux limité. L'inhibition de l'expression UAP1 s'est traduite par des baisses massives de la germination des cellules endothéliales. Les chercheurs mettent au point des souris knock-out afin d'explorer davantage ce phénomène. Les travaux sur l'O-glycosylation ont comparé les cellules endothéliales quiescentes à l'état prolifératif. Les résultats ont présenté une baisse marquée des protéines modifiées N-acétylglucosamine liées par des liaisons O et de la transférase O-GlcNAc (OGT) dans le mode angiogénique. Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour vérifier les rôles des OGT dans la promotion de l'autophagie lorsque les composants cellulaires sont dégradés en cas de manque de nutriments qui fournissent l'énergie. L'autophagie est un processus où les composants cellulaires dysfonctionnels ou non nécessaires sont dégradés par les lysosomes. Un type unique d'O-glysosylation est nécessaire lors de la signalisation des VEGF pour la quiescence ou la prolifération de la cellule endothéliale. Gérée par trois isoformes des protéines Fringe, l'expression de Radical fringe est bien plus marquée dans les EC que dans les deux autres. Il apparaît que les cellules aux extrémités (cellules principales des germes vasculaires) dans des environnements pauvres d'un point de vue nutritionnel connaissent une N-glycosylation affaiblie qui, à son tour, stimule l'autophagocytose. Le projet ANGIOGENESIS AND HBP a établi une plateforme de connaissances importante sur laquelle pourront être fondées des recherches approfondies quant à cette étape critique de la malignité du cancer. Les détails moléculaires précis des voies impliquées ouvriront de nouvelles possibilités de développer de nouvelles thérapies anti-angiogéniques.
Mots‑clés
Angiogenèse, tumeur, malignité, facteur de croissance de l'endothélium vasculaire, inhibiteur, voie de biosynthèse des hexosamines, quiescent, cellule endothéliale, prolifératif, glycosylation, autophage
