Blokowanie złośliwości nowotworu
Obecne metody leczenia zapobiegające angiogenezie polegają na wykorzystaniu inhibitorów naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF). Niestety większość pacjentów posiada wrodzoną odporność na tego typu inhibitory lub nabywa ją w trakcie leczenia. Dotychczasowe badania podkreślają znaczenie szlaku biosyntezy heksozaminy (HBP) w transformacji nieaktywnych komórek śródbłonka (EC) do stanu proliferacji prowadzącego do angiogenezy. HBP jest niezbędny do glikozylacji białek. Typy N- i O- glikozylacji stanowią krótko- i długoterminowe połączenie regulacyjne z odżywianiem. Nieaktywność EC pojawia się w warunkach dobrego odżywienia. Paradoksalnie, brak tlenu (i energii) aktywuje EC do ponownego unaczynienia uszkodzonej tkanki, jednak proces ten występuje także podczas neowaskularyzacji nowotworów złośliwych. Zespół finansowanego przez UE projektu ANGIOGENESIS AND HBP zbadał, czy HBP odpowiada za współregulację wzrostu EC lub nieaktywność poprzez połączenie dostępności składników odżywczych z odpowiednimi sygnałami chemicznymi. Naukowcy przyjrzeli się różnym elementom szlaku HBP. Ekspresja genu UAP1 na ostatnim etapie HBP jest reakcją ograniczającą szybkość. Blokowanie ekspresji UAP1 wywołało silny spadek wzrostu EC. Naukowcy pracują obecnie nad wyhodowaniem myszy typu knock-out, by głębiej zbadać to zjawisko. W ramach pracy nad glikozylacją typu O porównano nieaktywne EC ze stanem proliferacji. Wyniki pokazują wyraźny spadek zmodyfikowanych białek N-acetyloglukozaminy z wiązaniem O-glikozydowym oraz transferazy O-GlcNAc (OGT) w trybie angiogenetycznym. Niezbędne są dalsze działania, które pozwolą potwierdzić role OGT w promowaniu autofagii, gdy komponenty komórki ulegają degradacji podczas niedoboru składników odżywczych w celu dostarczenia energii. Autofagia to proces, w którym dysfunkcyjne lub zbędne komponenty komórkowe ulegają degradacji w wyniku działania lizosomów. Podczas sygnalizowania VEGF pod kątem dezaktywacji lub proliferacji EC niezbędna jest glikozylacja rzadkiego typu O. Gen Rfng (ang. radical fringe), którego mediatorami są trzy izoformy białek Fringe, ulega ekspresji znacznie częściej w komórkach EC niż dwie pozostałe izoformy. Wygląda na to, że komórki wierzchołka (komórki przewodzące wzrostowi naczyniowemu) w warunkach złego odżywienia doświadczają spadku glikozylacji typu N, co z kolei stymuluje autofagocytozę. Projekt ANGIOGENESIS AND HBP stworzył zasobną platformę wiedzy, która posłuży do realizacji dalszych badań dotyczących tej krytycznej fazy złośliwości raka. Precyzyjne szczegóły molekularne zaangażowanych szlaków mogą umożliwić rozwój nowych terapii antyangiogenetycznych.
Słowa kluczowe
Angiogeneza, guz, złośliwość, naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka, inhibitor, szlaku biosyntezy heksozaminy, nieaktywny, komórka śródbłonkowa, proliferacyjny, glikozylacja, autofagia
