Umfassende Vorhersage der Toxizität
Die Belastung lebender Systeme mit tausenden Chemikalien hat die EU dazu veranlasst, neue Bestimmungen unter der europäischen Chemikalienverordnung "Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of chemical substances" (REACH) einzuführen. Die Toxikologie verändert sich – anstatt Chemikalien mithilfe von Tierversuchen zu testen, wie es früher üblich war, findet eine Verschiebung zu In-vitro- und In-silico-Verfahren statt. Da der Toxikologie grundlegende Veränderungen bevorstehen, wurde im EU-finanzierten Projekt "Multilevel modelling for predictive toxicology" (COMPTOX) ein neues Paradigma zur Beurteilung der Giftigkeit definiert. Die Forscher setzten numerische Toxikologie ein, um ein tieferes Verständnis über die Gefahren zahlreicher Chemikalien zu schaffen. Die COMPTOX-Mitglieder setzten eine Priorität darauf, Verbleib und Verhalten von Chemikalien in der Umwelt und im Organismus zu prüfen und zu erklären. Die Wissenschaftler konzentrierten sich auf physiologiebasierte pharmakokinetische (PBPK-) Modelle, die in der Pharmaindustrie weit verbreitet sind. Sie wendeten dynamische Systemtheorie an, um Einblicke in die beteiligten Mechanismen und die Parameter zu gewinnen, die Veränderungen in allen Phasen der PBPK-Modelle verursachen. Distribution und Ausscheidung einiger Wirkstoffe werden durch eine Hysteresekurve definiert. In diesen Fällen wird das langfristige Verhalten des Systems durch den Ausscheidungsvorgang bestimmt und durch die Parameter der Michaelis-Menten-Theorie charakterisiert. Die Forscher haben die Bedeutung dieser Tatsache für die Steuerbarkeit und Reverse-Engineering-Anwendungen der PBPK-Modelle skizziert. Sie entwickelten außerdem ein Vorhersagetool für PBPK, um das Ausmaß der Bioakkumulation mithilfe von Variablen wie Leber-Stoffwechsel-Daten, minimaler Ausscheidung und konstanter Belastung zu beurteilen. Die Ergebnisse zeigen, dass Stoffwechsel-Clearance, die Eigenschaften der Plasmaproteinbindung und die renale Ausscheidung die Hauptfaktoren für die Bioakkumulation im Körper darstellen. Daten zur Stoffwechsel-Clearance mit metabolisch kompetenten Zelllinien sowie Plasmaproteinbindungs-Assays müssen verfügbar sein, um statistisch aussagekräftige Ergebnisse zu erhalten. REACH wird durchgesetzt, um sowohl die Menschen als auch die Umwelt Europas vor Chemikalienbelastung und Umweltstressoren zu schützen. Die Aktivitäten von COMPTOX sollten ein leistungsfähiges prädiktives Toxikologie-Tool hervorbringen, das in der Forschung, zur Entscheidungsfindung im Gesundheitswesen und zur Ausarbeitung regulatorischer Richtlinien eingesetzt werden kann.
Schlüsselbegriffe
Toxizität, Vorhersage, Verordnung, REACH, numerische Toxikologie, dynamische Systemtheorie, Bioakkumulation, Stoffwechsel-Clearance