Kompleksowa prognostyka toksyczności
Narażenie organizmów żywych na tysiące substancji chemicznych skłoniło Europę do przyjęcia nowych przepisów wchodzących w skład rozporządzenia w sprawie rejestracji, oceny, udzielania zezwoleń i stosowanych ograniczeń w zakresie chemikaliów (REACH — Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of chemical substances). Oblicze toksykologii zmienia się — zamiast standardowych testów chemikaliów na zwierzętach, widoczna jest tendencja w kierunku metod in vitro i in silico. Wraz z wkraczaniem toksykologii w nową epokę, finansowany przez UE projekt "Multilevel modelling for predictive toxicology" (COMPTOX) zdefiniował nowy paradygmat w ocenie toksyczności. Naukowcy zastosowali toksykologię obliczeniową w celu uzyskania głębszego zrozumienia zagrożeń związanych z dużą ilością chemikaliów. Zespół COMPTOX uwzględnił także potrzebę priorytetyzacji testów i zdobywania wiedzy o migracji chemikaliów, począwszy od środowiska po organizm żywy. Naukowcy skupili się na zrozumieniu dynamiki modeli farmakokinetyki fizjologicznej (PBPK) powszechnie stosowanych w branży farmaceutycznej. Zastosowali teorię systemów dynamicznych, aby uzyskać wgląd w przedmiotową mechanikę oraz parametry, które decydują o zmianach na wszystkich etapach modeli PBPK. Dystrybucję i eliminację pewnych leków definiuje krzywa histeretyczna. W tych przypadkach o długotrwałym zachowaniu systemu decyduje proces eliminacji, a charakteryzują je parametry kinetyki Michaelisa Mentena. Naukowcy zwrócili uwagę na znaczenie tego ze względu na zdolność kontrolowania i zastosowania inżynieria wsteczna modeli PBPK. Zespół COMPTOX opracował także narzędzie prognostyczne dla PBPK do oceny skali bioakumulacji przy użyciu zmiennych obejmujących dane metabolizmu wątrobowego, minimalną wydzielinę i ciągłe narażenie. Wyniki dowodzą, że klirens metaboliczny, właściwości wiązania białka osocza krwi i wydzielanie nerkowe to główne czynniki decydujące o bioakumulacji w organizmie. Dane dotyczące klirensu metabolicznego z metabolicznie kompetentnymi liniami komórkowymi, jak i oznaczenia wiązania białka osocza krwi muszą być dostępne, by możliwe było uzyskanie znaczących statystycznie wyników. Celem rozporządzenia REACH jest ochrona ludzi i środowiska przed narażeniem na chemikalia i środowiskowe czynniki stresogenne w Europie. Działania zespołu COMPTOX powinny zaowocować powstaniem potężnego narzędzia do prognozowania toksykologicznego do użytku w badaniach, w procesie podejmowania decyzji w sprawie zdrowia publicznego oraz opracowywania wytycznych regulacyjnych.
Słowa kluczowe
Toksyczność, prognostyka, rozporządzenie, REACH, toksykologia obliczeniowa, teoria systemów dynamicznych, bioakumulacja, klirens metaboliczny
