Fehlfunktionen von Ionenkanälen als Ursache für Herzerkrankungen
Spannungsgesteuerte Ionenkanäle, die ubiquitär in menschlichem Gewebe exprimiert werden, haben verschiedenste physiologische Funktionen. Sie erzeugen und modulieren die elektrische Aktivität in erregbaren Zellen wie Neuronen und Muskelzellen, regulieren aber auch die Freisetzung von Neurotransmittern und Hormonen. Mutationen in Ionenkanälen können Ursache zahlreicher Krankheiten sein, sodass die strukturelle und funktionelle Charakterisierung von Ionenkanälen die Entwicklung neuer Therapien befördern kann. Der Schwerpunkt des EU-finanzierten Projekts "Molecular mechanisms of ion channels voltage-dependency" (MECAVDEP) lag daher auf Ionenkanälen in Herz- und Skelettmuskelzellen, um die Spannungsabhängigkeit des Herzmuskel-Kaliumkanals Kv und des Skelettmuskel-Natriumkanals Nav auf molekularer Ebene zu untersuchen. Kanalproteine binden an den Liganden, der dafür sorgt, dass der porenbildende Kanal spannungsabhängig geschlossen bleibt. Das Projektteam untersuchte das therapeutische Potenzial der neu entwickelten inhibitorischen und aktivierenden Peptide für Herz- und Skelettmuskelerkrankungen. Das entwickelte molekulare Modell der Spannungsabhängigkeit wurde von den Projektpartnern auch für den bakteriellen Kanal NavSp1 bestätigt. Ein solcher Kanal mit bekannter Struktur stellt ein leistungsfähiges Werkzeug dar, um die Spannungsabhängigkeit auf molekularer Ebene zu untersuchen. Mit der Entwicklung eines dynamischen Modells der NavSp1-Spannungsaktivierung können Wechselwirkungen mit inhibitorischen und aktivierenden Peptiden genauer analysiert werden, gleichzeitig können Peptide mit besserer Funktionsweise entwickelt werden, was neue therapeutische Optionen auftun wird. Indem bei 27 Peptiden analysiert wurde, wie sie die biophysikalischen Eigenschaften des in den Zellen exprimierten Nav-Kanals beeinflussen, kann nun deren mechanistischer Einfluss auf das Gating (Steuerung) enthüllt werden. Vor allem konnte mit einem Aktivierungspeptid in vitro an COS-7-Zelllinien die Mutation korrigiert werden, die für das Long-QT-Syndrom verantwortlich ist. Jetzt stehen der Forschung induzierte pluripotente Stammzellen, die aus Kardiomyozyten von Long-QT-Patienten deriviert wurden, als pathophysiologisches Modell für weitere Studien zur Verfügung, um die Wirksamkeit der Peptide zu bewerten.
Schlüsselbegriffe
Ionenkanäle, Pathologien, molekulare Mechanismen, Spannungsabhängigkeit, Peptide
