Od kanałów jonowych po schorzenia mięśnia sercowego
Kanały jonowe bramkowane napięciem, powszechnie ekspresjonowane w ludzkich tkankach, pełnią rozmaite funkcje fizjologiczne. Generują one i modulują czynność elektryczną w pobudliwych komórkach, takich jak neurony i miocyty, a także mechanizmach neurotransmisji i uwalniania hormonów. Mutacje w kanałach jonowych prowadzą do rozmaitych patologii. Charakterystyka strukturalna i funkcyjna kanałów jonowych to klucz do stworzenia nowych stosownych terapii. Wspierany przez UE projekt "Molecular mechanisms of ion channels voltage-dependency" (MECAVDEP) poświęcono tematyce kanałów sercowych i szkieletowo-mięśniowych. W projekcie przyjrzano się zależności napięciowej sercowo-mięśniowego kanału potasowego Kv oraz szkieletowo-mięśniowego kanału sodowego Nav. Białko w kanale wiąże ligand, który zabezpiecza kanał w stanie zamkniętym w trybie zależnym od napięcia. Zespół projektu przyjrzał się potencjałowi skonstruowanych peptydów blokujących i aktywujących w leczeniu patologii sercowych i szkieletowo-mięśniowych. Uczestnicy projektu potwierdzili, że opracowany model molekularny zależności napięciowej ma zastosowanie także do kanału bakteryjnego NavSp1. Kanał taki, o znanej strukturze, może posłużyć za potężne narzędzie do odszyfrowywania szczegółów molekularnych zależności napięciowej. Zbudowanie dynamicznego modelu bramkowanego napięciem kanału NavSp1 pozwoli lepiej zrozumieć interakcje z peptydami hamującymi i aktywującymi. Pozwoli także poprawić konstrukcję peptydów o zwiększonej mocy, w ramach nowego kroku w kierunku narzędzi terapeutycznych. Działanie 27 peptydów na charakterystykę biofizyczną kanału Nav ekspresjonowane w komórkach ujawniło mechanikę ich interakcji z bramką. Co istotne, peptyd aktywujący skorygował mutację odpowiedzialną za zespół długiego QT in vitro w komórkach COS-7. Dostępne już dla badaczy kardiomiocyty pochodzące z indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych uzyskane od pacjenta z zespołem długiego QT posłużą za model patofizjologiczny do dalszych badań i oceny mocy peptydów.
Słowa kluczowe
Kanały jonowe, patologie, mechanizmy molekularne, zależność napięciowa, peptydy