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Investigation of the Regulation of Toll-like Receptor Mediated Transcription

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Los determinantes genéticos de la inflamación

La inflamación podría ser peligrosa para la salud, es más, en algunas ocasiones favorece la aparición de enfermedades inflamatorias. La identificación de los mecanismos moleculares que vinculan el reconocimiento de microbios con el origen de la inflamación podría proporcionar una solución terapéutica para estas enfermedades.

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Un elemento clave en las respuestas inmunológicas del organismo es el reconocimiento de los patógenos por medio de unos sensores especializados conocidos como receptores de tipo Toll (TLR). Los TLR se activan a través de la unión con diferentes componentes bacterianos como glicolípidos, lipopolisacáricos (LPS) o ARN. Esto induce una cascada de señalización de eventos celulares que culmina en la expresión de genes inflamatorios. Dada la importancia de la activación de los TLR, la activación prolongada o incontrolada de estos receptores puede tener consecuencias muy graves como la aparición de enfermedades inflamatorias. Diferentes reguladores negativos impiden esta activación sostenida en el tiempo de los TLR y regulan fuertemente el proceso de activación de los mismos. Este fenómeno se conoce como tolerancia inmunológica mediada por la acción de los TLR y fue el objeto de estudio del proyecto financiado por la Unión Europea «Investigation of the regulation of toll-like receptor mediated transcription» (TLR TOLERANCE). Los indicios recientes señalan que la tolerancia inmunológica mediada por la acción de los TLR es un fenómeno regulado por genes específicos, donde solo están implicados unos pocos genes sensibles a la tolerancia inmunológica a los LPS. La inactivación selectiva de la expresión de genes inflamatorios, pero no la de genes antimicrobianos, garantiza que el hospedador pueda desarrollar inmunidad frente a los microbios, al mismo tiempo que evita la aparición de enfermedades inflamatorias. Los investigadores del proyecto TLR TOLERANCE estudiaron el mecanismo que subyace a esta activación o inactivación selectiva de genes concretos. Se encontró que la proteína de inhibición bcl3, codificada por el gen blc3, inactivó el factor de transcripción denominado factor nuclear (NF)-kb para inducir la tolerancia inmunológica. Este factor de transcripción normalmente está activado por LPS. Además, los investigadores llevaron a cabo análisis bioinformáticos de un gran número de genes específicos para LPS e identificaron que el NF-kb solo puede unirse a genes que son tolerantes a LPS. Gracias a la identificación de los mecanismos de inhibición del NF-kb, los investigadores fueron capaces de determinar su interacción con la proteína de inhibición bcl3 y reconocer de manera precisa los lugares de unión o anclaje. Estos descubrimientos favorecieron el diseño de péptidos con una utilidad terapéutica potencial, que fueron capaces de reducir la citoquina inflamatoria IL-23 en células. En conjunto, los resultados del proyecto TLR TOLERANCE han permitido establecer la base para descifrar el mecanismo de regulación transcripcional de la inflamación. La investigación futura de la actividad moduladora de los péptidos desarrollados por los socios del proyecto podría conducir al desarrollo de novedosas intervenciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Palabras clave

Enfermedades inflamatorias, receptor de tipo Toll, lipopolisacárido, señalización, tolerancia mediada por la acción de los TLR, proteína de inhibición bcl3, NF-kb, péptido

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