Les facteurs génétiques de l'inflammation
La reconnaissance des pathogènes est au centre de la réponse immunitaire, elle s'effectue par toute une palette de capteurs spécialisés appelés récepteurs de type Toll (TLR, pour Toll like receptor). Les TLR sont activés par fixation de différents composants bactériens comme les glycolipides, les lipopolysaccharides ou l'ARN. Cette liaison stimule une voie de signalisation descendante qui s'achève par l'expression des gènes inflammatoires. Malgré l'importance du processus, cette activation si elle est hors de contrôle ou se prolonge, peut avoir des répercussions néfastes pour l'organisme telles que ces pathologies inflammatoires. Plusieurs régulateurs négatifs sont censés interdire l'activation durable des récepteurs et régulent étroitement le processus. Ce phénomène, appelé tolérance TLR, était justement le sujet d'études du projet TLR TOLERANCE («Investigation of the regulation of toll-like receptor mediated transcription»), financé par l'UE. Les dernières recherches suggèrent que la tolérance TLR est un phénomène gène spécifique avec seuls certains gènes sensibles aux lipopolysaccharides bactériens. L'inactivation sélective de l'inflammation mais pas des gènes antimicrobiens permet à l'organisme hôte de construire son immunité contre les micro-organismes tout en évitant l'émergence de maladies inflammatoires. Les chercheurs du projet TLR TOLERANCE ont étudié les mécanismes à l'origine de cette spécificité génétique. Ils ont montré que le gène bcl-3 (pour B cell leukaemia-3) inactivait le facteur de transcription nucléaire NF-κB pour induire cette tolérance. Ce facteur de transcription est normalement activé par les lipopolysaccharides bactériens. En réalisant une analyse bio-informatique de plusieurs gènes cibles des LPS, les chercheurs ont par ailleurs montré que NF-kb ne pouvait se fixer que sur les gènes tolérisés par les lipopolysaccharides. En décortiquant les mécanismes de l'inactivation de NF-kb, ils ont ainsi pu élucider l'interaction entre le facteur de transcription nucléaire et bcl-3 et identifié précisément les sites de liaison. Ces travaux ont permis de concevoir de nouveaux peptides thérapeutiques capables de réduire la concentration de la cytokine inflammatoire IL-23 dans les cellules. Au total, le travail de TLR TOLERANCE jette les bases du décryptage de ce processus de régulation de la transcription de l'inflammation. Des travaux supplémentaires sur la régulation de l'activité des peptides générés au cours du projet pourraient également déboucher sur des actions thérapeutiques innovantes contre les maladies inflammatoires.
