Genetyczne podłoże stanu zapalnego
Odpowiedź immunologiczna jest uzależniona od rozpoznania patogenu z użyciem wyspecjalizowanych czujników, tzw. receptorów toll-like (TLR). TLR jest aktywowany poprzez wiązanie różnych elementów bakteryjnych, takich jak glikolipidy, lipopolisacharydy (LPS) lub RNA. Wywołuje to kaskadę sygnałową, której kulminacją jest ekspresja genów zapalnych. Mimo istotności aktywacji TLR niekontrolowana lub przedłużająca się aktywacja może mieć wyniszczające konsekwencje. Należą do nich choroby zapalne. Różne ujemne czynniki regulatorowe zapobiegają takiej przedłużającej się aktywacji receptora i precyzyjnie regulują procesy aktywacji TLR. To zjawisko nosi nazwę tolerancji TLR i było przedmiotem badań finansowanego przez UE projektu "Investigation of the regulation of toll-like receptor mediated transcription" (TLR TOLERANCE). Istnieje coraz więcej dowodów na to, że tolerancja TLR jest uwarunkowana genetycznie i tylko niektóre geny przekładają się na tolerancję na LPS. Selektywne wyłączanie genów zapalnych lecz nie przeciwbakteryjnych pozwala na utrzymanie odporności na mikroorganizmy przy jednoczesnym zapobieganiu chorobom zapalnym. Naukowcy z projektu TLR TOLERANCE badali mechanizmy takiego selektywnego wyciszania genów. Stwierdzili, że białko 3 białaczki z linii limfocytów B (bcl3) dezaktywowało czynnik jądrowy (NF)-kb, będący czynnikiem transkrypcyjnym, i wywoływało tolerancję. Ten czynnik transkrypcyjny jest zwykle aktywowany przez LPS. Ponadto naukowcy przeprowadzili analizę bioinformatyczną wielu genów docelowych LPS i ustalili, że NF-kb może wiązać tylko geny związane z tolerancją na LPS. Dzięki ustaleniu mechanizmów dezaktywacji NF-kb naukowcy mogli wyjaśnić oddziaływania tego czynnika z białkiem bcl3 i precyzyjnie określić miejsca wiązania. Te odkrycia umożliwiły opracowanie peptydów o możliwym działaniu terapeutycznym, polegającym na obniżeniu poziomy prozapalnej cytokiny IL-23 w komórkach. Podsumowując, prace projektu TLR TOLERANCE stworzyły podstawy do wyjaśnienia regulacji procesów zapalnych na poziomie transkrypcyjnym. Dalsze badania nad regulowaniem aktywności uzyskanych peptydów mogą doprowadzić do stworzenia innowacyjnych interwencji terapeutycznych w leczeniu chorób zapalnych.
Słowa kluczowe
Choroby zapalne, receptor toll-like, lipopolisacharydy, szlak sygnałowy, tolerancja TLR, białko 3 białaczki z linii limfocytów B, NF-kb, peptyd
