Adrenozeptoren mit dreidimensionaler Struktur
Adrenozeptoren werden von verschiedenen Zelltypen exprimiert und haben zentrale Bedeutung für die menschliche Physiologie. Menschen haben neun Subtypen von Adrenozeptoren mit unterschiedlichen Funktionen und Ansätzen für die Pharmakologie. Da die Adrenozeptoren wichtige Angriffspunkte für Arzneimittel zur Behandlung verschiedener Krankheiten sind, werden strukturelle Untersuchungen den Wissenschaftler eine Hilfe beim Enträtseln ihrer unterschiedlichen pharmakologischen Eigenschaften sein. Erst vor kurzem konnte die dreidimensionale Struktur von Beta-1- und Beta-2-Rezeptoren aufgeklärt werden. Das EU-finanzierte Projekt "Crystallization and structure determination of adrenergic G protein-coupled receptor subtypes" (ADRENERGIC RECEPTORS) schlägt nun vor, diese Daten zu erweitern und die Kristallstruktur weiterer Beta- und Alpha-Adrenozeptoren zu ermitteln. Um für Kristallisationsverfahren geeignete stabile Rezeptoren zu erhalten, werden die Forscher thermostabile Mutanten exprimieren oder die Rezeptoren mit kleinen löslichen Proteinen verschmelzen. Diese Rezeptor-exprimierenden Konstrukte werden in Säugetier- oder Insektenzellen eingebracht, und die modifizierten Rezeptoren werden unter Einsatz von Affinitätschromatografieverfahren gereinigt. Die laufenden Kristallisationsversuche werden außerdem unter Zusatz von Antagonistenmolekülen durchgeführt. Die nachfolgende Analyse mittels Kernspinresonanzspektroskopie soll Einblick in die strukturelle Basis der Ligandenselektivität geben. Hier wird außerdem die Untersuchung der dynamischen Veränderungen in den Rezeptoren durch Ligandenbindung möglich. Angesichts der mit dem Kristallisationsprozess verbundenen Schwierigkeiten stellt die Arbeit von ADRENERGIC RECEPTORS einen Fortschritt in der Technologie dar. Darüber hinaus eröffnet sie neue Wege zum Einsatz der 3D-Struktur medizinisch relevanter Rezeptoren bei der Entwicklung wirksamer Medikamente, die hoffentlich weniger Nebenwirkungen haben werden.
Schlüsselbegriffe
Kristallstruktur, Adrenozeptoren, Arzneimittel, Affinitätschromatografie, Spektroskopie
