De nouvelles thérapies pour la neurodégénerescence
Les maladies à polyglutamine sont un groupe de conditions neurologiques génétiquement provoquées par une répétition de séquences de répétitions de trinucléotides CAG dans un gène spécifique. Au niveau de la protéine, cela se traduit par des résidus de glutamine dans la séquence polypeptidique, entraînant un mauvais repliement de la protéine. Les exemples caractéristiques des maladies à polyglutamine sont la chorée de Huntington et l'atrophie musculaire spinale et bulbaire (SBMA, ou maladie de Kennedy). Dans la SBMA, l'expansion de résidus de glutamine dans le récepteur des androgènes (AR) provoque la perte de neurones moteurs inférieurs dans le tronc cérébral et la moelle épinière. De manière intéressante, la maladie ne touche que les hommes. La raison de ce phénomène intrigant est que le récepteur AR devient toxique uniquement lorsqu'il s'attache à ses ligands naturels (la testostérone et la dihydrotestostérone). La liaison des ligands induit un nombre de modifications post-traductionnelles impliquées dans la pathogenèse de la maladie. Il n'existe aucun traitement à la maladie de Kennedy. L'objectif clé du projet POLYQ MUTANT AR/SBMA (SBMA as a model of polyglutamine diseases: Generation of a suitable cell system to study the post-transcriptional modifications of mutant androgen receptor and to discover potential therapeutic drugs), financé par l'UE, était de souligner les mécanismes moléculaires sous-tendant la pathogenèse de la SBMA et la conception de stratégies thérapeutiques innovantes. Identifier quelles modifications post-translationnelles sont déclenchées dans la SBMA pourrait indiquer les médicaments spécifiques pour les cibler. Les travaux du projet se sont concentrés sur l'activation de la protéine kinase A (PKA) par l'AMP cyclique. Les scientifiques ont obtenu des cellules souches pluripotentes induites (CSPi) de patients atteints de la maladie de Kennedy différenciées jusqu'à la lignée neuronale. Jusqu'à présent, ils ont découvert que la signalisation de PKA protège les cellules de la maladie de la toxicité du récepteur AR en réduisant sa phosphorylation. De façon similaire, la stimulation de PKA par un neuropeptide activant l'adénylate cyclase pituitaire (PACAP) a réduit la phosphorylation. Inversement, l'inhibition du PKA endogène avait l'effet opposé. Dans une autre expérience, les chercheurs ont découvert que la forskoline, un extrait végétal qui accroît les taux de cAMP, continuait de réduire la phosphorylation en présence du PACAP. Dans l'ensemble, les résultats de POLYQ MUTANT AR/SBMA indiquent que la phosphorylation réduite fait baisser la toxicité cellulaire induite par le ligand dans les cellules MN1 motrices semblables au neurone. Mieux comprendre la relation entre l'AR et la PKA devrait aider les scientifiques à identifier l'axe de la pathogenèse moléculaire de la maladie de Kennedy. L'utilisation de protéines impliquées dans la voie de signalisation PKA pourrait permettre de lutter contre la perte neuronale dans la maladie et d'améliorer le contexte clinique des personnes affectées.
Mots‑clés
Neurodégénérescence, polyglutamine, mauvais repliement de protéine, SBMA, récepteur androgène, PKA
