Nuove terapie per la neurodegenerazione
Le malattie da poliglutamine sono un gruppo di patologie neurologiche causate geneticamente da una ripetizione della sequenza del trinucleotide GA in un gene specifico. A livello di proteina ciò si traduce in residui di glutamina eccessivi nella sequenza del polipeptide, portando alla fine all’errato ripiegamento delle proteine. Sono esempi classici di malattie da poliglutamine la malattia di Huntington e l’atrofia muscolare bulbare (SBMA). Nella SBMA, l’espansione di residui di glutamina nel recettore degli androgeni (AR) causa la perdita di neuroni motori inferiori nel tronco cerebrale e nel midollo spinale. È interessante notare che la malattia è specifica riguardo al genere, poiché ne sono affetti solo i maschi. Questo curioso fenomeno si spiega con il fatto che l’AR espanso diventa tossico soltanto quando si lega ai suoi ligandi naturali (testosterone e diidrotestosterone). Il legame con i ligandi induce una serie di modificazioni post-translazionali, implicate nella patogenesi della malattia. Attualmente non esiste una cura per la SBMA. L’obiettivo principale del progetto POLYQ MUTANT AR/SBMA (SBMA as a model of polyglutamine diseases: Generation of a suitable cell system to study the post-transcriptional modifications of mutant androgen receptor and to discover potential therapeutic drugs), finanziato dall’UE, era di delineare i meccanismi molecolari che sono alla base della patogenesi della SBMA e di concepire nuove strategie terapeutiche. L’identificazione di quali modifiche post traslazionali avvengono nella SBMA potrebbe indicare i farmaci specifici per il loro trattamento. Le attività del progetto si sono incentrate sull’attivazione della proteinochinasi A (PKA) con AMP ciclico. Gli scienziati hanno ottenuto cellule staminali pluripotenti indotte da pazienti affetti da SBMA, differenziate fino al lineage neuronale. Finora, hanno scoperto che la trasduzione del segnale della PKA protegge le cellule SBMA dalla tossicità dell’AR espanso, riducendone la fosforilazione. Analogamente, la stimolazione della PKA con un neuropeptide PACAP (pituitary adenylate cyclase activating peptide) riduce la fosforilazione. Al contrario, l’inibizione della PKA endogena ha un effetto opposto. In un altro esperimento, i ricercatori hanno scoperto che la forscolina, un estratto vegetale che aumenta i livelli di cAMP, riduceva comunque la fosforilazione in presenza di PACAP. In generale, i risultati di POLYQ MUTANT AR/SBMA indicano che una fosforilazione ridotta abbassa la tossicità cellulare indotta da ligando nelle cellule motorie simili a neuroni MN1. Si presume che, chiarendo il rapporto tra AR e PKA, sarà più facile per gli scienziati identificare l’asse della patogenesi molecolare nella SBMA. L’uso delle proteine implicate nella via di trasduzione del segnale della PKA potrebbe servire a contrastare la perdita neuronale nella SBMA e a migliorare il quadro clinico delle persone affette.
Parole chiave
Neurodegenerazione, poliglutamine, errato ripiegamento proteico, SBMA, recettore degli androgeni, PKA