Neue Therapien gegen neurodegenerative Krankheiten
Polyglutaminerkrankungen gehören zu einer Gruppe genetisch bedingter neurologischer Erkrankungen, die auf eine Wiederholung des Trinukleotids CAG in einem spezifischen Gen zurückgehen. Auf Proteinebene entstehen dadurch in der Polypeptidsequenz zusätzliche Glutaminreste, was letztlich zur Proteinfehlfaltung führt. Charakteristische Beispiele für Polyglutaminerkrankungen sind die Huntington-Krankheit und bulbäre Muskelatrophie (SBMA). Bei SBMA führt die Expansion der Glutaminreste im Androgenrezeptor (AR) zum Abbau der unteren motorischen Neuronen in Hirnstamm und Rückenmark. Interessanterweise ist die Krankheit geschlechtsspezifisch und betrifft nur Männer. Der Grund für dieses faszinierende Phänomen ist, dass die AR-Expansion erst dann toxisch wird, wenn der AR an die natürlichen Liganden Testosteron und Dihydrotestosteron bindet. Die Ligandenbindung induziert eine Reihe post-translationaler Modifikationen, was das pathogene Geschehen bewirkt. Da therapeutische Möglichkeiten noch ausstehen, Hauptziel des EU-geförderten Projekts POLYQ MUTANT AR/SBMA (SBMA as a model of polyglutamine diseases: Generation of a suitable cell system to study the post-transcriptional modifications of mutant androgen receptor and to discover potential therapeutic drugs) war es, die molekularen Mechanismen der Pathogenese von SBMA zu beschreiben und neue therapeutische Strategien zu entwickeln. Herauszufinden, welche post-translationalen Modifikationen durch SBMA ausgelöst werden, könnte zu spezifischen Medikamenten dagegen führen. Schwerpunkt des Projekts war die Aktivierung der Proteinkinase A (PKA) durch zyklisches AMP. Zunächst wurden induzierte pluripotente Stammzellen aus SBMA-Patienten gewonnen, die sich zu neuronalen Zelllinien differenziert hatten. Bislang wurde entdeckt, dass der PKA-Signalweg SBMA-Zellen vor expansionsbedingten toxischen Einflüssen schützt, indem die Phosphorylierung des AR reduziert wird. Ebenso reduzierte die Stimulation von PKA durch ein PACAP-Neuropeptid (pituitary adenylate cyclase activating peptide) die Phosphorylierung. Umgekehrt hatte die Hemmung von endogener PKA den gegenteiligen Effekt. In einem anderen Experiment fanden die Forscher heraus, dass Forskolin, ein Pflanzenextrakt, das den cAMP-Spiegel erhöht, die Phosphorylierung in Gegenwart von PACAP weiter reduzierte. Insgesamt zeigen die Ergebnisse von POLYQ MUTANT AR/SBMA, dass reduzierte Phosphorylierung die Liganden-induzierte Zelltoxizität in Motoneuron-ähnlichen MN1-Zellen vermindert. Die Klärung des Zusammenhangs zwischen AR und PKA soll genaueren Aufschluss über die molekulare Pathogenese einer SBMA geben. Mit den Proteinen, die am PKA-Signalweg beteiligt sind, könnte dem Verlust von Nervenzellen bei SBMA entgegengewirkt und das Krankheitsbild der Betroffenen verbessert werden.
Schlüsselbegriffe
Neurodegeneration, Polyglutamin, Proteinfehlfaltung, SBMA, Androgen-Rezeptor, PKA
