Nuevos tratamientos para la neurodegeneración
Las enfermedades de la poliglutamina son un grupo de afecciones neurológicas causadas generalmente por una repetición del triplete CAG en un gen determinado. A escala proteica, esta alteración se traduce en un aumento de residuos de glutamina en la secuencia polipeptídica y, finalmente, en un plegamiento incorrecto de la proteína. Un ejemplo característico de enfermedad de la poliglutamina lo constituye la enfermedad de Huntington y la atrofia muscular espinal bulbar (AMEB). En caso de AMEB, la expansión de residuos de glutamina en el receptor androgénico (RA) provoca una pérdida de motoneuronas inferiores en el tronco encefálico y la médula espinal. Cabe destacar que esta enfermedad está ligada al sexo, ya que solo la pueden padecer los varones. El motivo de este sorprendente fenómeno es que el RA expandido (presenta la expansión de glutaminas) únicamente resulta tóxico al unirse a sus ligandos biológicos (testosterona y dihidrotestosterona). La unión del ligando induce varias modificaciones postraduccionales implicadas en la patogenia de la enfermedad. Actualmente no se dispone de ningún tratamiento para la AMEB. El cometido principal del proyecto financiado con fondos europeos POLYQ MUTANT AR/SBMA (SBMA as a model of polyglutamine diseases: Generation of a suitable cell system to study the post-transcriptional modifications of mutant androgen receptor and to discover potential therapeutic drugs) era describir los mecanismos moleculares responsables de la patogenia de la AMEB y diseñar estrategias terapéuticas novedosas. Si se determinaban las modificaciones postraslacionales que tienen lugar en los casos de AMEB, se podrían seleccionar medicamentos con los que actuar sobre ellas. El estudio se centró en la activación de la proteína quinasa A (PKA) por el AMP cíclico. Se obtuvieron células madre pluripotentes inducidas de enfermos de AMEB diferenciadas a un linaje neuronal. Hasta ahora, se ha descubierto que la señalización de PKA protege las células de AMEB de la toxicidad de los RA expandidos mediante reducción de su fosforilación. De forma similar, la estimulación de PKA por PACAP (péptido activador de la adenilato ciclasa de la pituitaria), un neuropéptido, reducía la fosforilación. En cambio, la inhibición de la PKA endógena surtía el efecto contrario. En otro experimento, los investigadores hallaron que la forskolina (extracto vegetal que eleva el nivel de cAMP) aún reducía la fosforilación en presencia de PACAP. En conjunto, los resultados de POLYQ MUTANT AR/SBMA indican que una disminución de la fosforilación reduce la toxicidad celular inducida por ligando en células MN1 similares a las neuronas motoras. Se espera que la descripción del nexo entre los RA y la PKA facilite la identificación del eje molecular implicado en la patogenia de la AMEB. Para evitar la pérdida neuronal en la AMEB, se podrían emplear las proteínas que intervienen en la señalización por PKA y, de este modo, mejorar el pronóstico de las personas afectadas.
Palabras clave
Neurodegeneración, poliglutamina, mal plegamiento de las proteínas, SBMA, AMEB, receptor de andrógenos, PKA