Nowe terapie neurodegeneracji
Schorzenia poliglutaminowe to grupa zaburzeń neurologicznych, które są genetycznie spowodowane przez powtórzenia trinukleotydu CAG w określonym genie. Na poziomie białkowym przekłada się to na dodatkowe reszty glutaminowe w sekwencji polipeptydowej, co prowadzi do nieprawidłowości w fałdowaniu białka. Charakterystycznymi przykładami zaburzeń poliglutaminowych są choroba Huntingtona i opuszkowy zanik mięśni (SBMA). W przypadku SBMA dodatkowe reszty glutaminowe w receptorze androgenowym (AR) powodują utratę niższych neuronów motorycznych w pniu mózgu i rdzeniu kręgowym. Co ciekawe, choroba ta jest sprzężona z płcią i są nią dotknięci jedynie mężczyźni. Przyczyną tego intrygującego zjawiska jest fakt, że wydłużony AR staje się toksyczny tylko, gdy łączy się ze swymi naturalnymi ligandami (testosteronem i dihydrotestosteronem). Przyłączenie liganda indukuje liczne potranslacyjne modyfikacje związane z patogenezą tej choroby. Obecnie nie istnieje metoda leczenia SBMA. Kluczowym celem finansowanego przez UE projektu POLYQ MUTANT AR/SBMA (SBMA as a model of polyglutamine diseases: Generation of a suitable cell system to study the post-transcriptional modifications of mutant androgen receptor and to discover potential therapeutic drugs) było wyjaśnienie molekularnych mechanizmów patogenezy SBMA i zaprojektowanie nowatorskich strategii terapeutycznych. Określenie, które z potranslacyjnych modyfikacji są aktywowane w przypadku SBMA, może wskazać na odpowiednie leki. Prace projektu skupiły się na aktywacji kinazy białkowej A (PKA) poprzez cykliczny AMP. Od pacjentów cierpiących na SBMA naukowcy uzyskali indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste odróżnicowane w kierunku linii neuronalnej. Jak do tej pory odkryto, że sygnalizacja PKA chroni komórki SBMA przed toksycznością wydłużonego AR poprzez zmniejszenie jego fosforylacji. Na podobnej zasadzie fosforylację zmniejsza stymulacja PKA przez neuropeptyd, zwany polipeptydem aktywującym przysadkową cyklazę adenylanową (PACAP). Z kolei inhibicja endogennego PKA wywiera odwrotny skutek. W ramach innego doświadczenia badacze odkryli, że forskolina, będąca roślinnym ekstraktem zwiększającym poziom cAMP, dodatkowo zmniejsza fosforylację w obecności PACAP. Podsumowując, wyniki projektu POLYQ MUTANT AR/SBMA wskazują, że zmniejszona fosforylacja powoduje zmniejszenie indukowanej ligandem toksyczności komórkowej w neuronach motorycznych takich jak MN1. Wyjaśnienie związku między AR a PKA pomoże najpewniej naukowcom w identyfikacji molekularnych podstaw patogenezy SBMA. Przy użyciu białek związanych ze szlakiem sygnalizacyjnym PKA można przeciwdziałać utracie neuronów w SBMA oraz poprawić sytuację kliniczną pacjentów.
Słowa kluczowe
Neurodegeneracja, poliglutamina, nieprawidłowe fałdowanie białek, SBMA, receptor androgenowy, PKA
