La riparazione genetica contrasta la farmacoresistenza
La resistenza agli antibiotici costituisce una nuova sfida medica, che spesso impedisce il buon esito delle terapie; lo studio di nuovi antibiotici, del resto, si è dimostrato più difficile del previsto, pur di fronte all’urgente bisogno di individuare nuove soluzioni. Gli scienziati del progetto RESTORING SENSITIVIT (“Rendering environmental pathogens sensitive to antibiotics prior to infection”), finanziato dall’UE, hanno proposto di utilizzare virus batterici geneticamente modificati (batteriofagi) per conferire sensibilità agli antibiotici. Poiché la maggior parte dei ceppi batterici resistenti agli antibiotici emerge da mutazioni delle proteine obiettivo, la reintroduzione delle forme originarie di queste proteine attraverso il ricorso ai batteriofagi dovrebbe portare a una nuova sensibilizzazione dei batteri rispetto agli interventi farmacologici. Due di questi geni, rspL e gyrA, responsabili della sensibilità alla streptomicina e al quinolone, sono stati utilizzati efficacemente per conferire ai patogeni una sensibilità a più farmaci. Il consorzio, inoltre, ha sfruttato la tecnologia RNAi per generare batteriofagi che dopo l’infezione silenziassero l’espressione dei geni di resistenza agli antibiotici nei batteri. Il problema maggiore affrontato dai ricercatori del team RESTORING SENSITIVIT è stata la selezione di batteri manipolati geneticamente. A questo scopo, hanno introdotto il gene della resistenza alla tellurite e la relativa cassetta di sensibilità ai farmaci. La successiva applicazione del farmaco tellurite ha arricchito la presenza di patogeni sensibili agli antibiotici nelle infezioni nosocomiali. Per contrastare la grande pressione selettiva imposta dagli antibiotici, il team scientifico ha introdotto un sistema di backup alternativo e ha sfruttato un sistema batterico naturale per il mantenimento degli elementi extra-cromosomici, il sistema tossina-antitossina. L’incorporazione di questo sistema ha potenziato l’efficacia dei batteriofagi ingegnerizzati, poiché per sopravvivere i patogeni hanno mantenuto il costrutto di DNA introdotto dai fagi. Il progetto RESTORING SENSITIVIT ha combinato queste caratteristiche per generare un costrutto con elementi sensibilizzanti del DNA, marcatori di selezione ex-vivo e un sistema di manutenzione dei plasmidi. Sfruttando la capacità intrinseca dei batteriofagi di infettare i batteri e le tecniche di ingegneria genetica, il team ha adottato un approccio innovativo alla risoluzione del problema dei batteri resistenti agli antibiotici.
Parole chiave
Resistenza agli antibiotici, batteriofagi, RNAi, tellurite, costrutto di DNA, plasmide, ingegneria genetica
