Nuova terapia per una rara malattia immunitaria La linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) è una rara patologia del sistema immunitario per la quale non è disponibile una terapia approvata. Un nuovo farmaco orfano potrebbe rivoluzionare il trattamento e migliorare l’esito clinico per il paziente. Salute © Dmitry Kalinovsky, Shutterstock L’HLH è caratterizzata da risposte immunitarie anormali e iper-infiammazione, che possono compromettere la funzione delle cellule T citotossiche a causa di mutazioni genetiche (HLH primaria) o presenti nel contesto di malattie reumatiche, infezioni e cancro (HLH secondaria). Le forme primarie della malattia, pHLH, normalmente si manifestano durante l’infanzia e sono invariabilmente fatali se non curate. L’emapalumab è il primo farmaco sviluppato specificamente per la cura dell’HLH. Attualmente, non ci sono farmaci approvati per la cura dell’HLH. Data però la gravità e l’alta mortalità della malattia, la gestione dell’HLH avviene mediante l’uso di farmaci off-label. I pazienti sono sottoposti a una terapia di induzione con una combinazione di corticosteroidi, chemioterapia e immunoterapia, seguita da trapianto di cellule staminali ematopoietiche, questo è l’unico trattamento curativo per le forme primarie. La terapia di induzione non è stata formalmente sviluppata per curare l’HLH e ha notevoli effetti collaterali a breve e lungo termine, esponendo i pazienti a un alto rischio di morbilità e mortalità. Interferone gamma (IFN-γ): uno dei principali elementi motori dell’HLH Sempre più elementi indicano un ruolo patogeno chiave per l’IFNy nell’HLH. L’IFNy è una delle più potenti e pleiotropiche citochine del sistema immunitario. Con molti effetti diversi, è associato anche alla patogenesi e il mantenimento delle malattie infiammatorie. I ricercatori hanno usato modelli animali di HLH primaria nei quali la disattivazione della molecola perforina e l’infezione con il virus della coromeningite linfocitaria (LCMV) replica le caratteristiche della malattia umana. “In [questi] modelli animali, la neutralizzazione dell’IFNy con un anticorpo monoclonale inverte la malattia e salva gli animali dalla morte. Risultati simili sono stati ottenuti in modelli animali di HLH secondaria. A sostegno della neutralizzazione dell’IFNy come obiettivo terapeutico nell’HLH, una correlazione tra i livelli di IFNy e la gravità della malattia è stata rilevata in malati di HLH,” afferma il coordinatore del progetto, il dott. de Min. Per colpire l’IFNy nei malati di HLH, gli scienziati del progetto FIGHT-HLH, finanziati dall’UE, hanno generato e caratterizzato un anticorpo monoclonale completamente umano (emapalumab) che neutralizza l’attività biologica dell’IFNy umano. L’obiettivo chiave di FIGHT-HLH era far avanzare l’emapalumab attraverso sperimentazioni cliniche e valutare la sua sicurezza e la sua efficacia in pazienti con HLH primaria e secondaria per creare la prima terapia mirata per questa malattia. In un modello murino di HLH secondaria a infezione, i ricercatori hanno scoperto che la quantità di IFNy presente nei tessuti era molto più grande rispetto alla quantità in circolazione. Inoltre l’iper-produzione di IFNy nei tessuti è intimamente associata alla progressione della malattia, sostenendo quindi il ruolo patogeno dell’IFNy nell’HLH. Simile ai risultati in altri modelli di HLH, la riduzione dell’attività dell’IFNy migliorava i parametri clinici e di laboratorio dell’HLH, sostenendo ulteriormente il bersagliamento dell’IFNy come promettente strategia di cura. Anticorpi che bersagliano l’IFNy: un nuovo farmaco orfano Nel contesto del progetto FIGHT-HLH, l’emapalumab ha ottenuto la designazione di farmaco orfano sia in Europa che negli Stati Uniti. “Inoltre sulla base di incoraggianti risultati pre-clinici e clinici iniziali, l’emapalumab ha ricevuto la designazione di farmaco prioritario (PRIME) dall’Agenzia europea del farmaco (EMA),” aggiunge de Min. La sperimentazione clinica nell’HLH primaria è stata fatta in 13 siti distribuiti in 6 paesi europei e in 8 siti negli Stati Uniti. L’equipe ha inizialmente selezionato pazienti che avevano avuto una ricaduta dopo aver risposto bene alle cure iniziali. Durante la fase decisiva di questa sperimentazione, potevano essere selezionati pazienti cui era stata appena diagnosticata l’HLH primaria. Recentemente è stato iniziato anche uno studio su bambini affetti da HLH secondaria. In generale, la natura mirata dell’emapalumab dovrebbe portare efficacia e meno tossicità rispetto ai trattamenti esistenti. A lungo termine, l’incorporazione di questa strategia come trattamento di induzione migliorerà l’esito clinico dei malati di HLH. Parole chiave FIGHT-HLH, HLH, IFNγ, emapalumab, farmaco orfano, anticorpo monoclonale, perforina, LCMV
