Epigenetische Modifikationen im physiologischen und pathophysiologischen Zustand
Normalerweise wird immer entweder das vom Vater oder das von der Mutter geerbte Allel exprimiert. Bei geprägten Genen hingegen findet eine elternspezifische Expression statt. Das andere Allel wird durch DNA- Methylierung stummgeschaltet. Die genomische Prägung findet in den frühen Keimzellen statt und spielt eine zentrale Rolle in der Entwicklung, da es die monoallelische Genexpression gewährleistet. Werden diese epigenetischen Markierungen nicht ordnungsgemäß gelöscht und neu etabliert, kommt es zu einer Störung der Gendosis und damit zu bestimmten menschlichen Krankheiten, dem fehlerhaften Imprinting. So sollte das EU-finanzierte Projekt INGENIUM Grundlagenwissen zum Ursprung der elterlichen Genexpression und deren Rolle bei der Embryogenese beitragen. Hierzu wurde mit hochmodernen Technologien das Epigenom analysiert, um vor allem die 5-Methyl-Cytosin-Markierungen auf dem Genom zu identifizieren. In Kombination mit funktionellen Gain- und Loss-of-Function-Analysen werden diese Informationen Einblicke in den Mechanismus der epigenetischen Umprogrammierung in der frühen Entwicklung geben. Außerdem will das Konsortium die Rolle von Histon-Modifikationen auf das genomische Imprinting und die Mechanismen ihrer Regulierung untersuchen. Hierzu soll an speziell ausgewählten imprinteten Genen untersucht werden, wie das Imprinting durch Mutationen bei Histon-Methyltransferasen und Demethylasen beeinflusst wird. Um diese Ergebnisse an Imprinting-Krankheiten zu testen, wurden große Patientenkohorten mit Beckwith-Wiedemann- und Silver-Russell-Syndrom rekrutiert. Beiden Krankheiten liegt ein gestörtes Imprinting auf Chromosom 11 zugrunde, und für die Analysen wurden entsprechende Mutationen in Mausmodellen generiert. Da geprägte Gene vor allem für die Stammzelldifferenzierung bedeutsam sind, sollen demnächst Genexpression und epigenetische Veränderungen während der experimentellen Umprogrammierung somatischer Zellen korreliert werden. Insgesamt werden die Aktivitäten von INGENIUM neues Grundlagenwissen zum Einfluss dynamischer Chromatinprozesse bei der Genexpression liefern. Die Projektergebnisse ließen sich möglicherweise auch auf die Ätiologie anderer Krankheiten anwenden.
Schlüsselbegriffe
Gesundheit, Krankheit, epigenetische Mutationen, geprägte Gene, genomische Prägung
