Empêcher la production de protéines cellulaires défectueuses
La production de protéines dans une cellule présente un potentiel d'erreur et les mécanismes pour les minimiser sont nombreux. La dégradation des ARNm non-sens (NMD) est l'un des mécanismes de contrôle qualité induite lorsque l'information de l'ADN est transcrite en ARN messager (ARNm) pour ensuite être utilisé pour produire une protéine spécifique. Par la détection et la destruction de tout ARNm défectueux capable de produire une protéine tronquée, le mécanisme NMD empêche tout danger potentiel. En raison de son rôle essentiel dans le développement embryonnaire, les troubles génétiques et le développement de tumeurs, la NMD présente un potentiel thérapeutique considérable. À cette fin, davantage de connaissances sur les mécanismes impliqués sont nécessaires. Le projet NMDPATHS («Functional and structural analysis of the mammalian nonsense-mediated mRNA decay pathway») s'est penché sur la mécanique moléculaire de la NMD. Pour qu'elle fonctionne, la NMD nécessite l'action du complexe de protéine Smg5-Smg7 qui connecte la reconnaissance de la cible défectueuse ARNm au mécanisme de dégradation. Les scientifiques de NMDPATHS ont découvert que Smg5–Smg7 doit être totalement intacte pour se lier à la protéine effectrice Upf1. Il existe de nombreux mécanismes, comprenant la déadénylation en plus du clivage endonucléolytique et déplafonnement, afin de garantir une dégradation efficace des ARNm ciblés. Les chercheurs se sont penchés sur les critères moléculaires de déadénylation, qui représente habituellement le premier pas de la dégradation de l'ARNm. Les résultats ont montré que deux protéines dans le sous-complexe CCR4-NOT important pour la plateforme d'accueil se replient pour assurer une formation complexe correcte et sont ainsi responsables des contacts entre les protéines dans CCR4-NOT. On pensait auparavant que la structure de ces deux protéines, CNOT2 et CNOT3, était flexible et non structurée. La structure cristalline du complexe PAN2–PAN3 a révélé l'asymétrie inhabituelle du complexe résultant de la liaison entre les deux protéines. En plus d'agir en tant qu'effecteurs en aval, le complexe PAN2-PAN3 est également important dans la régulation de l'abondance de l'ARNm dans toutes les cellules. Les résultats du projet promettent des applications dans la formulation de thérapies pour lutter contre les nombreuses maladies qui découlent d'un manque de contrôle de qualité à l'étape de l'ARNm. L'élucidation des voies impliquées a également permis de mieux comprendre la production précise des protéines dans toutes les cellules.
Mots‑clés
Production de protéine, médié par les non-sens, décomposition de l'ARNm, NMD, développement de l'embryon, cancer
