Eine fehlerhafte Zellproteinproduktion vermeiden
Die Produktion von Proteinen in einer Zelle ist anfällig für eine Vielzahl von Fehlern und es gibt viele Mechanismen, die diese minimieren. Wenn DNS-Informationen auf die Boten-RNA (mRNA) transkribiert und wiederum zur Produktion eines spezifischen Proteins verwendet werden, kann als solcher „Fail-Safe-Mechanismus“ Nonsense-mediated mRNA Decay (NMD) genannt werden. Der NMD-Mechanismus, der sämtliche mRNA, die halt macht und ein gekürztes Protein bildet, erkennt und zerstört, verhindert potenzielle Schäden durch fehlerhafte Proteine. Aufgrund dessen wesentlicher Rolle bei der Embryoentwicklung, bei genetischen Erkrankungen und bei der Tumorentwicklung hat der NMD-Mechanismus ein erhebliches Behandlungspotenzial. Um dieses auszuschöpfen, ist ein besseres Verständnis der beteiligten Mechanismen notwendig. Im Rahmen des Projekts „Functional and structural analysis of the mammalian nonsense-mediated mRNA decay pathway“ (NMDPATHS) wurde die molekulare NMD-Mechanik untersucht. Von entscheidender Bedeutung für die NMD-Funktion ist eine Aktion des Smg5–Smg7-Proteinkomplexes, der die Erkennung des fehlerhaften mRNA-Ziels mit der Abbaumaschinerie verknüpft. Die NMDPATHS-Wissenschaftler stellten fest, dass der Smg5–Smg7-Proteinkomplex vollständig intakt sein muss, um sich mit dem Effektorprotein Upf1 zu verbinden. Es gibt neben der endonukleolytischen Spaltung und der Kappung verschiedene Mechanismen wie unter anderem die Polyadenylierung, um einen wirksamen und effizienten Abbau der Ziel-mRNA sicherzustellen. Die Forscher untersuchten die molekularen Anforderungen der Polyadenylierung. Dies ist für gewöhnlich der erste Schritt beim mRNA-Abbau. Die Ergebnisse zeigten, dass sich zwei für die Andockplattform entscheidende Proteine im menschlichen CCR4-NOT-Subkomplex für eine korrekte Komplexbildung gemeinsam falten und so Kontakte zwischen Proteinen im CCR4-NOT ermöglichen. Die Struktur dieser beiden Proteine, CNOT2 und CNOT3, wurde bislang für flexibel und unstrukturiert erachtet. Die Kristallstruktur des PAN2–PAN3-Komplexes offenbarte die ungewöhnliche Asymmetrie des Komplexes infolge einer Bindung zwischen den beiden Proteinen. Abgesehen von dessen Funktion als Downstream-Effektor ist der PAN2–PAN3-Komplex ebenfalls für die Regulierung der mRNA-Häufigkeit in allen Zellen wichtig. Die Projektergebnisse lassen auf eine Anwendung bei der Formulierung von Behandlungen hoffen, mit denen die vielen Erkrankungen bekämpft werden können, die aus einer mangelhaften Qualitätskontrolle in der mRNA-Phase resultieren. Das Beleuchten der involvierten Wege hat zudem das Verständnis über die genaue Produktion von Proteinen in allen Zellen verbessert.
Schlüsselbegriffe
Proteinproduktion, Nonsense-mediated, mRNA Decay, NMD, Embryoentwicklung, Krebs
