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Functional and structural analysis of the mammalian nonsense-mediated mRNA decay pathway

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Prevenir los fallos en la síntesis celular de proteínas

Investigadores europeos han descubierto las características moleculares del principal mecanismo que garantiza la correcta producción de proteínas en las células.

Salud

La síntesis celular de proteínas está expuesta a potenciales errores y, por tanto, existe una gran variedad de mecanismos para minimizar este fenómeno. Cuando la información genética contenida en el ADN se transcribe en ARN mensajero (mARN), que posteriormente es empleado para sintetizar una proteína específica, uno de los mecanismos que actúan para evitar errores en este proceso es la degradación del mARN mediada por mutaciones terminadoras (NMD). El mecanismo NMD previene el potencial daño causado por proteínas defectuosas, ya que detecta y elimina cualquier mARN que interrumpe prematuramente la síntesis proteica y origina estas proteínas alteradas. La NMD posee un importante potencial terapéutico debido a su papel esencial en la embriogénesis, en alteraciones genéticas y en el desarrollo de tumores. Para que esto se haga realidad, son necesarios más conocimientos sobre los mecanismos implicados en este fenómeno. Por tanto, los investigadores del proyecto financiado por la Unión Europea «Functional and structural analysis of the mammalian nonsense-mediated mRNA decay pathway» (NMDPATHS) han investigado los mecanismos moleculares de la NMD. Un paso clave para el correcto funcionamiento de la degradación del mARN mediada por mutaciones terminadoras es la acción del complejo proteico Smg5-Smg7, que se une al Upf1 que marca o señala el mARN diana defectuoso para su reconocimiento por el mecanismo de decaimiento del ARN. Para que el complejo Smg5-Smg7 pueda anclarse con el efector proteico Upf1, los investigadores del proyecto NMDPATHS descubrieron que este complejo no debe presentar ningún tipo de defecto. Diferentes mecanismos de degradación del mARN, incluyendo la deadenilación, además de la escisión y la eliminación endonucleolítica, garantizan un decaimiento correcto y eficaz de los mARN diana. Los investigadores estudiaron los requerimientos moleculares para la deadenilación, generalmente el primer paso en la degradación del mARN. Los resultados mostraron que dos proteínas del subcomplejo proteico humano CCR4-NOT son cruciales en este proceso, ya que estas actúan como plataforma de anclaje de co-plegamiento para la correcta formación del complejo CCR4-NOT y así favorecer el contacto entre proteínas en este complejo. Previamente se creía que estas dos proteínas, la CNOT2 y la CNOT3, eran flexibles e intrínsecamente desestructuradas. La estructura cristalina del complejo proteico PAN2-PAN3 puso de manifiesto la asimetría inusual de este complejo, que es resultado de la unión entre las dos proteínas que lo conforman. Además de actuar como efectores en sentido 3', las proteínas del complejo PAN2-PAN3 también son importantes para la regulación de la cantidad de mARN en todas las células. Se espera que los resultados del proyecto NMDPATHS tengan aplicaciones en el desarrollo de terapias frente a una gran variedad de enfermedades originadas por la ausencia de un control de calidad en la etapa de traducción del mARN. La determinación de las rutas implicadas en este proceso también ha mejorado la comprensión de la síntesis correcta de proteínas en las células.

Palabras clave

Síntesis de proteínas, degradación del mARN mediada por mutaciones terminadoras, decaimiento del mARN, NMD, desarrollo del embrión, cáncer

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Salud

20 Septiembre 2021