Dianas terapéuticas novedosas
Las proteínas 14-3-3 constituyen una familia de moléculas conservadas con función adaptadora que controlan una gran variedad de enzimas y proteínas. Estas reconocen motivos que contienen residuos fosforilados de serina o treonina y regulan la actividad de proteínas relacionadas con diferentes procesos fisiológicos tales como la señalización intracelular, el ciclo celular y la muerte celular programada. Numerosos indicios señalan que las proteínas 14-3-3 desempeñan un papel en el desarrollo del cáncer y trastornos neurodegenerativos. Los investigadores del proyecto financiado por la Unión Europea 14-3-3STABS (Small molecule stabilizers of 14-3-3 Protein-Protein Interactions as novel drugs in cancer and neurodegenerative diseases) trabajaron para desarrollar inhibidores de molécula pequeña que se unen de manera selectiva a la superficie de interacción de complejos proteicos específicos relacionados con la enfermedad. Esta unión favorece la estabilización de la interacción proteína-proteína y modula la función proteica de manera más eficaz que los inhibidores clásicos. Los investigadores del proyecto desarrollaron una serie de ensayos de cribado para determinar estabilizadores de molécula pequeña de las interacciones proteína-proteínas 14-3-3. En este contexto, se evaluó una biblioteca de ciento ochenta mil moléculas y se identificaron potenciales moléculas prometedoras para cada uno de los complejos proteicos 14-3-3 diana. Los esfuerzos del proyecto también se centraron en la interacción de las proteínas 14-3-3 con la proteína Tau y otras proteínas relacionadas con enfermedades neurodegenerativas. Con respecto al cáncer, se investigó la interacción de las proteínas 14-3-3 con el receptor de estrógeno alfa y la proteína CHIBBY, que interacciona con la beta-catenina. Tras la validación empleando ensayos independientes y ensayos celulares con genes marcadores, se llevó a cabo la optimización de su estructura mediante un método de química médica. En conjunto, el empleo de estabilizadores terapéuticos de molécula pequeña de complejos de interacción proteína-proteínas 14-3-3 constituye un método dirigido complementario al uso de inhibidores que actúan de manera específica en el centro activo de enzimas individuales. Los trabajos actualmente en marcha centrados en el diseño de compuestos cabeza de serie prometedores proporcionarán estrategias terapéuticas optimizadas para áreas médicas de gran importancia como la oncología y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
Palabras clave
Cáncer, enfermedades neurodegenerativas, proteínas 14-3-3, 14-3-3STABS, estabilizador de molécula pequeña
