Nuovi bersagli di malattie
La famiglia delle proteine 14-3-3 è una classe importante di molecole adattatore conservate che regola numerosi enzimi e proteine. Essa riconosce i motivi contenenti un residuo di treonina o di serina fosforilata e influenzano l’attività delle proteine implicate in vari processi fisiologici, come la segnalazione intracellulare, il ciclo cellulare e la morte cellulare programmata. Evidenze crescenti indicano un ruolo delle proteine 14-3-3 nello sviluppo del cancro e delle malattie neurodegenerative. Il progetto 14-3-3STABS (Small molecule stabilizers of 14-3-3 Protein-Protein Interactions as novel drugs in cancer and neurodegenerative diseases), finanziato dall’UE, ha cercato di sviluppare inibitori a piccole molecole che si legano alla superficie di interazione di complessi proteici correlati a specifiche patologie. Ciò determina la stabilizzazione dell’interazione tra proteine e modula la funzione proteica in modo più efficiente rispetto ai classici inibitori. Il consorzio ha sviluppato numerosi test di screening per identificare gli stabilizzatori a piccole molecole delle interazioni tra proteine 14-3-3. Il team ha eseguito lo screening di una libreria di 180 000 composti, identificando molecole promettenti per ciascuno degli obiettivi dei complessi di proteine 14-3-3. Il lavoro del progetto si è concentrato sulle proteine 14-3-3 che interagiscono con Tau e che sono implicate nei disordini neurodegenerativi. Per quanto riguarda il cancro, è stata studiata l’interazione di proteine 14-3-3 con il recettore per gli estrogeni alfa e la beta-catenina in interazione con la proteina CHIBBY. Dopo la convalida in test di geni reporter cellulari e ortogonali, gli scienziati sono passati all’ottimizzazione della loro struttura mediante chimica farmaceutica. Nel complesso, gli stabilizzatori a piccole molecole terapeutiche di interazioni tra proteine 14-3-3 costituiscono un approccio complementare specificamente studiato per l’obiettivo per gli inibitori che colpiscono il sito attivo di singoli enzimi. L’impegno continuo per individuare candidati promettenti permetterà di migliorare le soluzioni disponibili in aree ad alta richiesta come il cancro e la neurodegenerazione.
Parole chiave
Cancro, malattie neurodegenerative, proteine 14-3-3, 14-3-3STABS, stabilizzatore a piccole molecole
