Forschung an neuen Zielstrukturen für Medikamente
Die Familie der 14-3-3 Proteine ist eine wichtige Klasse konservierter Adaptormoleküle, die eine Vielzahl von Enzymen und Proteinen regulieren. Sie erkennen Motive mit phosphorylierten Serin- oder Threoninresten und beeinflussen die Aktivität von Proteinen, die an verschiedensten physiologischen Prozessen wie intrazellulären Signalwegen, Zellzyklus und programmiertem Zelltod beteiligt sind. Neuere Untersuchungen zeigen, dass 14-3-3-Proteine an der Entstehung von Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen beteiligt sind. Das EU-finanzierte Projekt 14-3-3STABS (Small molecule stabilizers of 14-3-3 Protein-Protein Interactions as novel drugs in cancer and neurodegenerative diseases) entwickelte niedermolekulare Inhibitoren, die an die Oberfläche krankheitsspezifischer Proteinkomplexe binden und mit ihr interagieren. Dies stabilisiert die Protein-Protein-Interaktion und moduliert die Proteinfunktion besser als klassische Inhibitoren. Das Konsortium entwickelte eine Reihe von Screening-Assays für niedermolekulare Stabilisatoren von 14-3-3 Protein-Protein-Interaktionen. Durch Screening einer Bibliothek mit 180.000 Substanzen wurden geeignete molekulare Hits für jeden der 14-3-3-Proteinkomplexe identifiziert. Schwerpunkt des Projekts waren 14-3-3-Proteine, die mit Tau interagieren und an neurodegenerativen Erkrankungen beteiligt sind. Für die Krebstherapie wurde die Wechselwirkung von 14-3-3-Proteinen mit dem Östrogenrezeptor Alpha und dem Beta-Catenin-interagierenden Protein CHIBBY untersucht. Nach Validierung orthogonaler und zellulärer Reportergen-Assays wurde deren Struktur medizinchemisch optimiert. Insgesamt sind die therapeutischen niedermolekularen Stabilisatoren von 14-3-3-Protein-Protein-Interaktionen ein komplementärer zielspezifischer Ansatz für Inhibitoren, die auf die aktive Stelle einzelner Enzyme abzielen. Die laufende Forschung an erfolgversprechenden Kandidaten soll nun deutlich bessere Lösungen bieten, um wichtige Krankheiten wie Krebs und Neurodegeneration heilen zu können.
Schlüsselbegriffe
Krebs, neurodegenerative Erkrankungen, 14-3-3-Proteine, 14-3-3STABS, niedermolekularer Stabilisator
