De nouvelles cibles thérapeutiques Des scientifiques européens ont axé leurs recherches sur l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques et le développement d'inhibiteurs permettant de traiter des pathologies comme le cancer et les troubles neurodégénératifs. Recherche fondamentale Santé © shironosov, Thinkstock La famille des protéines 14-3-3 représente une classe importante d'adaptateurs moléculaires conservés tout au long de l'évolution qui régulent une multitude d'enzymes et de protéines. Ces adaptateurs moléculaires identifient des motifs qui contiennent un résidu phosphorylé de sérine ou de thréonine et influencent l'activité des protéines impliquées dans divers processus physiologiques comme ceux de la signalisation intracellulaire, le cycle cellulaire ou la mort programmée de cellules (apoptose). Des données de plus en plus nombreuses permettent de mieux comprendre le rôle des protéines 14-3-3 dans le développement de pathologies comme le cancer et les troubles neurodégénératifs. Le projet 14-3-STABS (Small molecule stabilizers of 14-3-3 Protein-Protein Interactions as novel drugs in cancer and neurodegenerative diseases), financé par l'UE, a cherché à développer des molécules inhibitrices se fixant à la surface d'interaction des complexes protéines cibles-protéines 14-3-3, spécifiquement reliés à certaines pathologies. La fixation de l'inhibiteur débouche sur la stabilisation de l'interaction protéine cible-protéine 14-3-3 et module la fonction de la protéine cible beaucoup plus efficacement que ne le font les inhibiteurs conventionnels. Le consortium a développé un certain nombre d'essais de criblage permettant d'identifier ces petites molécules stabilisatrices de l'interaction protéine cible-protéine 14-3-3. Ils ont ainsi testé une bibliothèque de près de 180 000 composés et identifié plusieurs molécules prometteuses pour chacun des complexes cibles. Les chercheurs se sont surtout intéressés aux protéines 14-3-3 qui interagissent avec la protéine Tau et sont impliquées dans plusieurs troubles neurodégénératifs. En ce qui concerne le cancer, ils ont étudié l'interaction des protéines 14-3-3 avec le récepteur des œstrogènes alpha (ER alpha) et avec la protéine CHIBBY qui interagit avec la protéine bêta-caténine. Après validation de ces inhibiteurs dans des essais cellulaires et orthogonaux avec des gènes rapporteurs, les chercheurs ont continué d'optimiser leur structure par synthèse chimique. Au final, ces stabilisateurs thérapeutiques de l'interaction protéine cible-protéine 14-3-3 constituent une approche complémentaire cible-spécifique des inhibiteurs qui visent directement le site actif des enzymes cibles. Ces travaux de recherche pourraient déboucher sur des molécules pouvant apporter des options thérapeutiques beaucoup plus efficaces dans les spécialités médicales qui en ont un besoin urgent comme le cancer et les maladies neurodégénératives. Mots‑clés Cancer, troubles neurodégénératifs, protéines 14-3-3, 14-3-3STABS, stabilisateurs moléculaires
