Nowe cele w terapii
Rodzina białek 14-3-3 stanowi istotną klasę cząsteczek adapterowych, które kontrolują wiele enzymów i białek. Białka te rozpoznają motywy zawierające fosforylowaną resztę seryny lub treoniny oraz wpływają na aktywność białek zaangażowanych w różnorodne procesy fizjologiczne, takie jak sygnalizacja międzykomórkowa, cykl komórkowy i programowana śmierć komórkowa. Rośnie pula dowodów doświadczalnych, że białka 14-3-3 odgrywają rolę w rozwoju raka oraz chorób neurodegeneracyjnych. Dofinansowywany ze środków unijnych projekt 14-3-3STABS (Small molecule stabilizers of 14-3-3 Protein-Protein Interactions as novel drugs in cancer and neurodegenerative diseases) miał na celu opracowanie inhibitorów drobnocząsteczkowych, które wiążą się z powierzchnią reaktywną określonych kompleksów białkowych. To prowadzi do stabilizacji interakcji między białkami i moduluje funkcję białek skuteczniej niż klasyczne inhibitory. Konsorcjum opracowało szereg badań przesiewowych, aby wykryć drobnocząsteczkowe stabilizatory interakcji między białkami 14-3-3. Przeanalizowano bibliotekę zawierającą 180 tysięcy związków i określono obiecujące cząsteczki celowane, które rozpoznają poszczególne kompleksy białek 14-3-3. Działania projektowe skupiały się wokół białek 14-3-3, które wchodzą w interakcję z białkiem tau i są odpowiedzialne za rozwój chorób neurodegeneracyjnych. Natomiast w zakresie leczenia raka, zbadano interakcję białek 14-3-3 z receptorem estrogenowym alfa i białkiem CHIBBY, które wchodzi w interakcję z beta kateniną. Po walidacji za pomocą badań genów reporterowych metodą translacji ortogonalnej i na poziomie komórkowym, naukowcy podjęli dalsze kroki, aby ulepszyć strukturę cząsteczek z wykorzystaniem chemii medycznej. Zasadniczo, wykorzystywane w terapii drobnocząsteczkowe stabilizatory interakcji między białkami 14-3-3 stanowią uzupełniające celowane rozwiązanie przy stosowaniu inhibitorów, które oddziałują na aktywne powierzchnie pojedynczych enzymów. Nieustające wysiłki w wyłanianiu najbardziej obiecujących cząsteczek celowanych przyniosą poprawę w tak palących medycznych obszarach problemowych jak leczenie raka i chorób neurodegeneracyjnych.
Słowa kluczowe
Rak, choroby neurodegeneracyjne, białka 14-3-3, projekt 14-3-3STABS, stabilizator drobnokomórkowy
