Proteinmodifikationen bei Darmerkrankungen
Nach ihrer Expression durchlaufen Proteine weitere chemische posttranslationale Modifikationen, mit denen sich ihre Struktur und Eigenschaften verändern. Bei einem dieser Prozesse, der Prenylierung, wird eine Lipidgruppe an das Protein angehängt, was für die optimale Funktion vieler Proteine entscheidend ist. Jüngste Beobachtungen bestätigten nun den Zusammenhang zwischen Prenylierung und Regulierung des mukosalen Immunsystems als Auslöser von Entzündungs- und Krebserkrankungen. Der Homöostase in der Darmschleimhaut liegt eine komplexe Interaktion zwischen Darmepithelzellen (intestinal epithelial cells, IEC) und Immunzellen zugrunde. In diesem Sinne untersuchte das EU-finanzierte Projekt "Influence of protein prenylation and its modulation on the immune system" (PREN-IBD) die Rolle der Prenylierung bei der Darmhomöostase und der Entwicklung von Darmkrebs. Zu diesem Zweck wurden transgene Tiere ohne das essentielle Prenylierungsenzym GGTase-Ibeta in T-Zellen und IEC generiert und der physiologische Effekt dieser Defizienz untersucht. Eine GGTase-Ibeta-Defizienz bei Darmepithelzellen führte dazu, dass die Mäuse entweder im Entwicklungsstadium starben oder eine tödliche Darmerkrankung entwickelten. Aus morphologischer Sicht schien die Darmschleimhaut extrem geschädigt und ihre epitheliale Architektur zerstört. Mechanistische Analysen deuten dabei auf gestörte Signalwege und Umlagerungen im Zytoskelett hin. Ebenso wichtig war GGTase-Ibeta bei T-Zellen. Eine Deletion dieses Enzyms in T-Zellen von Mäusen verursachte Lymphopenie, der wiederum eine gestörte Migration von Thymozyten in sekundäre lymphatische Organe zugrunde lag. Um herauszufinden, wie GGTase-Ibeta-defiziente T-Zellen das Risiko von Darmerkrankungen begünstigen, wurde am transgenen Mausmodell experimentell Kolitis und Krebs induziert. GGTase-Ibeta-defiziente T-Zellen wurden offenbar in den Darm umgeleitet, wo sie eine Colitis ulcerosa verstärkten, aber auch als Tumorhemmer fungierten. Insgesamt lieferte PREN-IBD Grundlagenwissen zu den Mechanismen, die die Homöostase im Darm regulieren, und unterstrich die homöostatische Rolle der Prenylierung. Damit fördern die Ergebnisse die Entwicklung neuartiger therapeutischer Strategien gegen Darmerkrankungen.
Schlüsselbegriffe
Proteinmodifikationen, entzündliche Darmerkrankung, Prenylierung, Darmepithelzellen, Immunsystem
