Zur Struktur von Chaperonen
Bei Stressfaktoren wie Temperaturveränderungen oder UV-Licht exprimieren Zellen so genannte Hitzeschockproteine (HSP). Viele Proteine dieser Familie fungieren als Chaperone, d.h. sind an der Faltung oder Umfaltung stressgeschädigter Proteine beteiligt. Dieser Mechanismus verhindert die Proteinaggregation, die zu verschiedenen Krankheiten wie Alzheimer-Demenz führen kann. Kleine HSP (small HSP, sHSP), eine neu entdeckte Gruppe in dieser Familie, kommen zum Zug, wenn wichtige Proteine dieser Familie wie HSP90 inaktiv sind. Diese erste Verteidigungslinie gegen die Proteinaggregation ist für die Forschung von großem Interesse. So geht man inzwischen davon aus, dass sHSP Tumoren vor chemotherapeutischen Reagenzien schützen. Außerdem wurden Mutationen mit erblichen peripheren Neuropathien, myofibrillarer Myopathie und Katarakten assoziiert. Schwerpunkt des EU-finanzierten Projekts SHSPCOMPLEX (Structural studies of human small heat shock proteins and their complexes) sind HSPB6 und deren strukturelle Analysen. Da die Kristallstruktur des Proteins in voller Länge bislang nicht bekannt war, wurde ein Hybridansatz verfolgt. In E. coli wurde ein Fragment des Proteins exprimiert, das mit der Alpha-kristallinen Domäne korreliert, sodass die dreidimensionale Struktur aufgelöst werden konnte. Anhand verschiedener Mutanten der Proteine wurde die atomare Auflösung der HSPB6-Struktur erweitert. Mit speziellen Algorithmen gelang es den Forschern, alle biologisch relevanten Modelle von HSPB6 zu analysieren. Die Schlussfolgerung war, dass HSPB6 offenbar als Dimer in Lösung agiert und seine Aktivität stark von einer konservierten Sequenz von Resten abhängig ist. Weiterhin gelang es, einen Teil der N-terminalen Region des Proteins zu analysieren, was die Aggregation mehrerer Standardsubstrate verhindern kann. Im Verlauf des Projekts wurden Dimere der sHSP-Superfamilie auch in Bakterien und Pflanzen entdeckt, was die Bedeutung dieser Moleküle über Artengrenzen hinweg unterstreicht und die Anwendbarkeit der Ergebnisse von SHSPCOMPLEX erweitert. So könnte die Manipulation der sHSP-Familie eine therapeutische Strategie gegen Krebs sein oder sich auch als Methode zur Stressverringerung erweisen.
Schlüsselbegriffe
Hitzeschockprotein, Chaperon, Proteinaggregation, HSPB6
