Neue Methode für kontrollierte Geweberegeneration
Pluripotente Stammzellen sind ein viel versprechender Ansatz für die regenerative Medizin und die Entwicklung von Krankheitsmodellen. Beim Mausmodell wurden sie im naiven und primären Stadium untersucht, d.h. entweder als embryonale Stammzellen (ESC) oder weiterentwickelte Epiblast-Stammzellen (EpiSC). Das Projekt MMSR (The molecular mechanisms of stem cell self renewal) untersuchte die Rolle von Wnt-Signalproteinen bei der Selbsterneuerung und Differenzierung pluripotenter humaner und muriner Stammzellen. Der bei vielen Arten (von Drosophila bis zum Menschen) hochkonservierte Wnt-Signalweg ist für die Embryonalentwicklung von entscheidender Bedeutung, und Fehlfunktionen können zu Krankheiten wie nachlassender Insulinsensitivität und Krebs führen. MMSR machte mehrere überraschende Entdeckungen. So gewährleisten Wnt-Signale die Selbsterneuerung bei ESC und können auch ihre Entwicklung zu EpiSC hemmen. Außerdem gehen die Wnt-Proteine aus ESC selbst hervor, sodass ESC den Übergang vom naiven Grundzustand in ein weniger unreifes Pluripotenzstadium regulieren. Da sich humane ESC (hESC) von murinen ESC insofern unterscheiden, als sie bereits zum gewissen Grad pluripotent sind, kann dies für die Rückprogrammierung adulter humaner Zellen in den pluripotenten Zustand genutzt werden. Eine der Haupthürden für therapeutische Anwendungen von hESC war bislang die kaum mögliche Steuerung der Differenzierung. Die Forscher zeigten nun, dass endogene Wnt-Signale versteckte Mediatoren der durch Wachstumsfaktoren vermittelten Differenzierung sind, insbesondere Bmp4. Bmp4 ist in Protein der BMP-Familie (bone morphogenetic protein) und induziert die Mesodermbildung über Gastrulationsfaktoren. Bmp4 kann jedoch unabhängig vom Wnt-Signalweg die Differenzierung von Trophoblasten induzieren, und so eignet es sich zur Differenzierung beider Linien. Eine weitere Möglichkeit zur Steuerung der Differenzierung ergibt sich daraus, dass endogene Wnt-Signale die Selbsterneuerung von hESC und murinen EpiSC stören. Die Wnt-Hemmung unterdrückt die Differenzierung so effektiv, dass auf die übliche manuelle Entfernung differenzierter Zellen verzichtet und damit der labortechnische Aufwand bei der Arbeit mit hESC deutlich reduziert werden kann. Die Projektergebnisse sind für die kontrollierte Differenzierung von hESC bei stammzelltherapeutischen Anwendungen und die Forschung von enormer Bedeutung. Diese molekulare Analyse ist damit die erste umfassende Studie zur molekularen Dynamik der Selbsterneuerung.
Schlüsselbegriffe
Geweberegeneration, Stammzellen, Selbsterneuerung, Keimblätter, Wnt-Proteine
