L'imagerie par fluorescence pour la découverte de médicaments
Les récepteurs de la dopamine régulent de nombreuses fonctions comme la mémoire, l'attention et l'apport alimentaire. Le système dopaminergique est également impliqué dans plusieurs conditions neurologiques comme la maladie d'Alzheimer et la schizophrénie. Comprendre les mécanismes moléculaires à l'origine de l'interaction des récepteurs de la dopamine est d'une importance primordiale. Financé par l'UE, le projet GPCR-LGIC COUPLING (Interactions between G-protein Coupled Receptors and Ligand Gated Ion Channels) a tenté d'élucider l'interaction physique de trois des récepteurs de la dopamine les plus importants, à savoir les récepteurs adénosine A2A, dopamine D2 et N-méthyl D-aspartate (NMDA). Au moment de la liaison avec la dopamine du neurotransmetteur, les récepteurs forment des homodimères ou des hétérodimères et activent les protéines G qui, à leur tour, transmettent le signal au sein de la cellule. Pour reproduire en image ces processus, les scientifiques ont utilisé le transfert d'énergie par résonance en fluorescence (FRET). Ils ont marqué ces récepteurs avec un fluorophore rouge ou vert dans les cellules vivantes, puis utilisé un microscope confocal à laser pour observer leur interaction. Le consortium a obtenu des images détaillées de l'emplacement des récepteurs de dopamine et de leur co-localisation avec d'autres récepteurs. Ils ont découvert que les récepteurs NMDA interagissent uniquement avec les récepteurs A2A ou D2R mais pas avec l'hétérodimère A2A-D2R. Le modèle de cellules vivantes fluorescentes a aussi été utilisé pour dépister l'impact des médicaments antipsychotiques. Des agonistes A2A et D2R ont ensuite été testés pour déterminer leur effet sur la dimérisation de récepteurs. L'administration d'un médicament spécifique a démontré la distribution d'A2AR dans la cellule, synonyme d'une synthèse renforcée de récepteur ou de l'accumulation de vésicules endocytiques. Bien que d'autres expériences soient nécessaires pour démontrer efficacement le mode d'action du médicament, la méthode FRET a présenté une sensibilité suffisante pour son utilisation dans les tests de dépistage médicamenteux. À long terme, la méthode d'imagerie GPCR-LGIC COUPLING devrait dévoiler l'association entre l'interaction du récepteur de dopamine et des conditions telles que la schizophrénie. Elle faciliterait également le dépistage in vitro des médicaments conçus pour affecter l'interaction des récepteurs de dopamine.
Mots‑clés
Imagerie, médicament, récepteur de dopamine, schizophrénie, maladie de Parkinson, FRET
