Defekter T-Zellmetabolismus als Ursache für Multiple Sklerose
Die Forschung geht zunehmend davon aus, dass bei Immunreaktionen der Cholesterinstoffwechsel eine wichtige Rolle spielt. Störungen der Steroidsignalwege verändern Entzündungsreaktionen und fördern möglicherweise Autoimmunerkrankungen. Auch Cholesterinmetaboliten, so genannte Oxysterole, können in die Pathogenese multipler Sklerose hineinspielen, einer Autoimmunerkrankung des Nervensystems, die mit einer Zerstörung der schützenden Myelinschichten und entzündlichen Infiltraten lymphozytischer und mononukleärer Zellen einhergeht. Das EU-finanzierte Projekt OXYSTEROLS AND TR1 (Oxysterols and IL-27-induced Type 1 regulatory T cells in experimental autoimmune encephalomyelitis) untersuchte nun, wie sich der Fettstoffwechsel auf die Pathogenese von Autoimmunerkrankungen auswirkt. Schwerpunkte waren das Enzym Ch25h (Cholesterin 25-Hydroxylase), das Cholesterin verstoffwechselt, und dessen Rolle bei der normalen CD4+T-Zelldifferenzierung und Entstehung Multipler Sklerose. Die Forscher untersuchten Konzentrationen der Oxysterol-umwandelnden Enzyme aus verschiedenen in vitro aktivierten Untergruppen von T-Helfer-CD4+T-Zellen und entdeckten hohe Ch25h-Werte bei der T-Zell-Differenzierung durch das Zytokin Interleukin-27. Die Produkte des Cholesterinstoffwechsels supprimierten auch die Sekretion anderer Zytokine, was das Entzündungsgeschehen fördert. Mechanistische Analysen enthüllten, dass der entzündungsfördernde Stat1-Signalweg eine wichtige Rolle spielt. An einem experimentellen Mausmodell für Autoimmun-Enzephalomyelitis (EAE) entdeckten die Forscher, dass ein Ch25h-Mangel den Beginn von EAE hinauszögerte und die Schwere der Erkrankung im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen abmilderte. Dies bestätigt die entzündungsfördernde Rolle von Oxysterolen bei EAE. Insgesamt deuten die Ergebnisse von OXYSTEROLS AND TR1 auf die regulatorische Funktion des Ch25h-Signalwegs bei der Immunantwort hin. Da Ch25h eine Doppelrolle spielt, indem es die Bildung regulatorischer T-Zellen hemmt und den Transport pathogener T-Zellen bei Autoimmunerkrankungen fördert, könnten Oxysterole sich als potentielle therapeutische Zielstrukturen herausstellen.
Schlüsselbegriffe
Stoffwechsel, Multiple Sklerose, Autoimmunerkrankungen, Oxysterol, T-Zellen, Ch25h
