Was passiert mit der Energie, wenn Proteine sichmiteinander verbinden?
Eine Mutation kann ein Ergebnis einer Veränderung in der Proteinstruktur an einer kritischen Stelle sein und so die Bindung an ein anderes Protein beeinflussen. Dies kann beispielsweise in Form von Zugabe oder Entfernung von Gruppen passieren, die die Reaktion stabilisieren. Die sich ergebende Änderung der Bindungsenergie könnte erhebliche Veränderungen der nachgeschalteten Produkte und Signalpfade bedeuten. Das Projekt EEPPIBM (Exploring the evolution of protein-protein interactions and their networks using biophysical models) untersuchte, wie sich im Zusammenhang mit der Evolution die Energie bei Mutation verändert. Mithilfe eines Datensatzes von 1.949 Mutationen eines Wildtyp-Kristallproteinkomplexes modellierten die Forscher Mutantenwechselwirkungen und bewerteten die Veränderungen bei intermolekularen Kontakten. Der Artikel zu dieser Bewertung von Posen beim Protein-Protein-Docking wurde im Journal of Chemical Theory and Computation veröffentlicht. Mehr als 100 Bewertungsfunktionen wurden auch auf ihre Relevanz für Protein-Protein-Wechselwirkungen hin untersucht. Zu den Funktionen gehörten molekülmechanische Methoden der Modellierung sowie Wasserstoffbrückenbindungen und Löslichkeit in Bezug auf Elektrostatik. Die Funktionen wurden der wissenschaftlichen Gemeinschaft über den CCharPPI-Server und die daraus folgende Rangliste der Docking-Posen auf dem SwarmDock-Server zugänglich gemacht. Die SwarmDock-Server ist ein webbasierter Service für die Schaffung von 3D-Strukturen von Protein-Protein-Komplexen. Für die Massenspektroskopie wurden diese Funktionen verwendet, um Proteininhibitoren einer Metalloprotease ohne bekannte natürliche Inhibitoren zu entwickeln. Die Entwürfe werden derzeit überprüft. Außerdem umfasste die EEPPIBM-Forschung das Scannen von Aminosäure-Alanin zu Bindungs-Hotspots, um zu bestimmen, wie sich diese im Laufe von evolutionären Zeitleisten veränderten. Neue Antworten auf die Frage, wie die Natur die räumliche Organisation von Energie bestimmt und so die Kontakte an einer Bindungsgrenzfläche beeinflusst, sind zu erwarten.
Schlüsselbegriffe
Energie, Eiweiß, bindend, Evolution, Protein-Protein-Docking, Modellierung
