Molekulare Biomarker für die Früherkennung von Gebärmutterhalskrebs
Dem Gebärmutterhalskrebs geht in der Regel eine lange Phase der pre-invasiven Krankheit CIN (zervikale intraepitheliale Neoplasie) voraus. Zervixzytologie und HPV-Screening sind gängige Praxis zur Früherkennung von Gebärmutterhalskrebs, um das Risiko für CIN zu bewerten, während die Histologie den Goldstandard für die Diagnose von Krankheiten darstellt. Mit der Einführung der HPV-Impfung wird sich das Bild in Bezug auf Gebärmutterhalskrebs und dessen Vorform im Laufe der Zeit verändern. Während das Auftreten von anormalen Abstrichen und hochgradigen Erkrankungen im Laufe der Zeit nachlassen wird, wird die geringere Prävalenz der Krankheit direkten Einfluss auf die Leistungsmerkmale der aktuellen diagnostischen Tests haben. Es besteht ein Bedarf an alternativen Ansätzen und spezifischen Biomarkern für das Screening nach und der objektiven Einstufung von CIN-Läsion. Das EU-finanzierte Projekt SYSTEMCERV (Systems biology approaches to cervical pre-cancer and cancer) bemühte sich um die Entwicklung und Validierung eines Protein-Biomarker-Arrays für die Diagnose von Gebärmutterhalskrebs sowie von Krebsvorstufen. SYSTEMCERV ist eine Fortsetzung des Projekts AUTOCAST, wo eine neue Gruppe von RNA-basierten Biomarkern zum Nachweis von zervikalen präkanzerösen Läsionen identifiziert wurde. Dieses besondere Biomarker-Panel hatte eine Spezifität von 93% und eine Sensitivität von 88% für den Nachweis von CIN 2-3 Läsionen. Die Partner von SYSTEMCERV wollten diese Arbeit ausweiten und systembiologische Ansätze nutzen, um neue Biomarker abzuleiten und ein detailliertes Verständnis der zugrunde liegenden Signalwege des krebserregenden Prozess erwerben. Mithilfe der Profilierung des Signaltransduktionspfads entdeckte das Team Pfade, die mit HPV und zervikaler Karzinogenese (p53, SMAD, STAT) in Verbindung gebracht wurden, sowie neue Pfade. Darüber hinaus identifizierte es durch Next Generation Sequencing Gene mit einem höheren Mutationsrisiko für zervikalen Pre-Krebs. Eine Bioinformatikanalyse spezifischer Transkriptionsfaktor-Gen-Interaktionen führte zur Entdeckung von drei vielversprechenden Biomarkern (CXCL13, DSG3 und TP63), die für weitere Forschungen im Rahmen des Projekts ausgewählt wurden. Nach umfangreicher klinischer Validierung an über 100 Pre-Krebs-/Krebsfällen zeigten sie vielversprechende Ergebnisse als Marker für CIN und CIN-Progression. Das SYSTEMCERV-Team wollte seine diagnostischen Ansätze noch einen Schritt weiterbringen, indem Sie mithilfe der Systembiologie Protein-Arrays für CIN- und Gebärmutterhalskrebsdiagnose entwickelten. In diesem Kontext entwickelten und beschrieben sie einen integrierten Demonstrator mit Proto-Arrays und markierungsfreier Detektionstechnologie. Hierzu diente eine revolutionäre mikrofluidische DNA-zu-Protein-Kopiertechnik. Für den Nachweis von Proteinen verwendete das Konsortium markierungsfreie Biosensortechnologie basierend auf reflektometrischer Interferenzspektroskopie. Insgesamt führte die SYSTEMCERV-Arbeit zu bedeutenden Innovationen im Bereich der Diagnose von Gebärmutterhalskrebs und Pre-Krebs. Da das Erkennen der genauen Abstufung der CIN-Läsionen von größter Bedeutung für die klinische Behandlung von Patientinnen ist, sollten die entwickelten Werkzeuge eine angemessene und sofortige Behandlung erleichtern.
Schlüsselbegriffe
Gebärmutterhalskrebs, CIN, Diagnostik, Biomarker, HPV, DNA-Protein-Kopiertechnik
