Des intracorps pour empêcher les erreurs de repliement de protéines
Un nombre croissant de troubles humains, comme les maladies de Parkinson et d'Alzheimer, sont le fruit de l'accumulation de protéines mal repliées. De plus, la déficience en A1AT causée par des mutations du gène A1AT entraîne l'accumulation de polymère d'A1AT dans le réticulum endoplasmique des hépatocytes. L'A1AT mutante s'accumule in utero et provoque un ictère cholestatique ou une cirrhose juvénile. Chez les adultes, elle entraîne une cirrhose du foie et provoque parfois un carcinome hépatocellulaire. De plus, la déficience en A1AT est le facteur génétique le plus important dans le développement de la bronchopneumopathie chronique obstructive. À l'heure actuelle, la thérapie de substitution par A1AT est la seule option pour traiter cette déficience ou tout emphysème associé mais elle est très chère. L'objectif principal du projet SERPINOPATHIES (Determination of the structure of the pathological neuroserpin polymer and development of an intrabody strategy to prevent disease-associated inclusions in cell and animal models of disease), financé par l'UE, a été de développer des stratégies thérapeutiques pour empêcher l'accumulation de protéines mal repliées. Dans ce contexte, le consortium a utilisé des anticorps ciblés contre des polymères protéiques spécifiques. Les chercheurs de SERPINOPATHIES ont utilisé un anticorps qui s'attache avec une forte affinité à l'A1AT dans sa forme monomérique. Ils ont réussi à bloquer sa polymérisation in vitro ainsi que dans un modèle cellulaire de la maladie. De plus, en procédant à la mutation de la protéine A1AT, ils ont établi la carte de l'épitope que les anticorps reconnaissaient et ont déterminé le mécanisme de polymérisation. En utilisant le ver Caenorhabditis elegans comme organisme modèle, ils ont déterminé l'efficacité de la fluphénazine à réduire la toxicité protéique et inverser les effets phénotypiques de l'accumulation de l'A1AT. De plus, les scientifiques ont conçu des anticorps (intracorps) capables d'altérer le destin de leur molécule cible à l'intérieur des cellules. Ces derniers ont été testés dans un modèle C. elegans exprimant l'A1AT par fluorescence pour étudier l'accumulation de protéines ou la clairance des polymères. Comprendre comment les intracorps affectent la survie et la longévité dans ce modèle est essentiel pour transposer son application dans le contexte clinique. Dans l'ensemble, les résultats de l'étude SERPINOPATHIES ouvrent la voie à de nouvelles voies thérapeutiques pour des maladies associées au mauvais repliement de protéines.
Mots‑clés
Déficience en alpha 1-antitrypsine, hépatocyte, repliement de protéines, intracorps
