Przeciwciała wewnątrzkomórkowe zapobiegają nieprawidłowemu fałdowaniu białek
Coraz częściej dochodzi u ludzi do zaburzeń na tle agregacji nieprawidłowo sfałdowanych białek, takich jak choroba Alzheimera i Parkinsona. Analogicznie, niedobór AAT spowodowany przez mutacje w genie AAT, prowadzi do gromadzenia polimerów AAT w obrębie retikulum endoplazmatycznego hepatocytów. Zmutowane AAT gromadzi się w okresie płodowym i powoduje żółtaczkę cholestatyczną lub młodocianą marskość wątroby. U dorosłych prowadzi to do marskości wątroby, a czasem do raka wątrobowokomórkowego. Co istotne, niedobór AAT jest najważniejszym czynnikiem genetycznym przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Kosztowna terapia wymiany AAT jest obecnie jedyną metodą leczenia niedoboru AAT lub powiązanej z nim rozedmy płuc. Głównym celem finansowanego przez UE projektu SERPINOPATHIES (Determination of the structure of the pathological neuroserpin polymer and development of an intrabody strategy to prevent disease-associated inclusions in cell and animal models of disease) było stworzenie strategii terapeutycznych do zapobiegania agregacji źle sfałdowanych białek. W tym kontekście członkowie konsorcjum użyli przeciwciał nakierowanych na specyficzne polimery białkowe. Badacze z projektu SERPINOPATHIES użyli przeciwciała, które wiąże z wysokim powinowactwem AAT w formie monomerycznej. Z powodzeniem zablokowano jego polimeryzację in vitro, jak również w modelu komórkowym choroby. Co więcej, poprzez zmutowanie białka AAT zmapowano epitop, który jest rozpoznawany przez przeciwciało i sformułowano mechanizm polimeryzacji. Przy użyciu nicienia Caenorhabditis elegans jako organizmu modelowego, ustalono skuteczność leku o nazwie flufenazyna w zmniejszaniu toksyczności białek i odwracaniu fenotypowych skutków gromadzenia AAT. Co więcej, naukowcy stworzyli metodami inżynieryjnymi przeciwciała wewnątrzkomórkowe zdolne do zmiany losu molekuł docelowych wewnątrz komórki. Przetestowano je u transgenicznych C. elegans, dokonujących ekspresji fluorescencyjnych AAT, aby zbadać nagromadzenie agregatów białkowych lub usunięcie polimerów. Wyjaśnienie, jak przeciwciała wewnątrzkomórkowe wpływają na przeżycie i długowieczność w tym modelu jest niezbędne do zastosowania wyników badań w praktyce medycznej. Reasumując, odkrycia uczestników badania SERPINOPATHIES otwierają nowe drogi leczenia chorób związanych z nieprawidłowym fałdowaniem białek.
