Intrakörper verhindern Falschfaltung von Proteinen
Eine zunehmende Anzahl von menschlichen Erkrankungen, wie Alzheimer und Parkinson-Krankheit, ergeben sich aus der Aggregation von fehlgefalteten Proteinen. Auch ein AAT-Mangel, der durch Mutationen in dem Gen AAT verursacht wird, führt zu einer Anhäufung von AAT-Polymeren im endoplasmatischen Retikulum der Hepatozyten. Der AAT-Mutant sammelt sich in utero und bewirkt cholestatischen Ikterus oder juvenile Zirrhose. Bei Erwachsenen kommt es gelegentlich zu Leberzirrhose und Leberzellkarzinom. AAT-Mangel ist der wichtigste genetische Faktor bei der Entwicklung von chronischer obstruktiver Lungenerkrankung. Derzeit ist eine teure AAT-Ersatz-Therapie die einzige Option, um AAT-Mangel oder ein damit zusammen hängendes Emphysem zu behandeln. Das Hauptziel des EU-finanzierten Projekts SERPINOPATHIES (Determination of the structure of the pathological neuroserpin polymer and development of an intrabody strategy to prevent disease-associated inclusions in cell and animal models of disease) war es, therapeutische Strategien zu entwickeln, um die Aggregation von fehlgefalteten Proteinen zu verhindern. In diesem Zusammenhang verwendete das Konsortium Antikörper, die gegen bestimmte Protein-Polymeren gerichtet sind. Die Forscher von SERPINOPATHIES verwendeten einen Antikörper, der mit hoher Affinität an AAT in seiner monomeren Form bindet. Sie blockierten erfolgreich seine Polymerisation in vitro wie auch in einem Zellenmodell der Krankheit. Darüber hinaus bildeten sie durch Mutation des AAT-Proteins das Epitop ab, welches der Antikörper erkannte und den Mechanismus der Polymerisation genau darstellte. Mithilfe des Modellorganismusses Caenorhabditis elegans, einem Wurm, bestimmten sie die Wirksamkeit des Medikaments Fluphenazin bei der Verringerung der Proteintoxizität und der Umkehrung der phänotypischen Auswirkungen der AAT-Akkumulation. Darüber hinaus entwickelten die Wissenschaftler Antikörper (Intrakörper), die das Schicksal ihres Zielmoleküls im Zellinneren verändern können. Diese wurden in transgenen C. elegans-exprimierenden Fluoreszenz AAT getestet, um die Proteinaggregat-Akkumulation oder Clearance von Polymeren zu studieren. Zu verstehen, wie Intrakörper das Überleben und die Langlebigkeit in diesem Modell beeinflussen, ist von größter Bedeutung für die Übersetzung seiner Umsetzung in der Klinik. Zusammengenommen eröffnen die Ergebnisse der SERPINOPATHIES-Studie neue therapeutische Wege für Krankheiten, die mit gestörter Proteinfaltung zusammenhängen.
Schlüsselbegriffe
Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Hepatozyten, Proteinfaltung, Intrabodies
