Molekulare Einblicke zur Metastasierung bei Prostatakrebs
Während die Heilungschancen bei zügiger Diagnose noch relativ gut sind und operativ oder durch Bestrahlung behandelt werden kann, sind sie bei fortgeschrittenem Stadium bzw. Metastasen sehr viel geringer. Solche Patienten erhalten in der Regel eine antiandrogene Therapie (Entzug von Androgenen), die den Androgenrezeptorsignalweg (AR) hemmt. Allerdings ist der Erfolg begrenzt und die Zellen werden nach und nach resistent. Der AR-Signalweg wird durch Bindung an das Androgenhormon Testosteron oder Dihydrotestosteron aktiviert. Über verschiedene Modifikationen erfolgt dann die Translokation des Rezeptors aus dem Zytoplasma in den Nukleus. Innerhalb des Kerns interagiert der Rezeptor-Liganden-Komplex mit Co-Aktivatoren, Co-Repressoren und epigenetischen Modifikatoren, was schließlich zur Transkription von Zielgenen führt. Schwerpunkt des EU-finanzierten Projekts ARKSS (A large-scale siRNA screen to study the role of kinases in androgen receptor activation) war die Identifizierung wesentlicher Co-Aktivatoren für die AR-vermittelte Transkription. Hierzu führte das Konsortium mittels kleiner Interferenz-RNAs (siRNAs) ein großes Screening an Kinasen durch. Mit einem fluoreszenzbasierten Assay, der den Kinase-Knockdown anzeigt, wurden Kinasen identifiziert, die mit dem AR-Signalweg bei Prostatakrebs in Verbindung gebracht werden. Weiterhin untersuchte man, welche epigenetischen modifizierenden Enzyme an der Resistenzbildung beteiligt sind. Mechanistische Analysen zeigten, dass die Herunterregulierung eines Histon-Demethylase-Enzyms die AR-vermittelte Transkription verringert. Insgesamt lieferte ARKSS auf molekularer Ebene wichtige Einblicke in Prozesse bei fortgeschrittenem therapieresistenten Prostatakrebs. Die am AR-Signalweg beteiligten Moleküle könnten als potenzielle pharmakologische Ziele dienen und neue therapeutische Möglichkeiten eröffnen.
Schlüsselbegriffe
Prostatakrebs, Androgen-Rezeptor-Signalweg, Kinase, siRNA, Histon-Demethylase
