Wgląd w mechanizmy cząsteczkowe raka prostaty z przerzutami
Wyleczenie raka prostaty poprzez wykonanie zabiegu chirurgicznego lub radioterapię jest możliwe dzięki wczesnej diagnozie, lecz już w stadium zaawansowanym lub kiedy pojawiają się przerzuty, leczenie staje się znacznie trudniejsze. W tym drugim przypadku polega ono zwykle na włączeniu terapii eliminującej wpływ androgenów w celu zahamowania aktywacji szlaku sygnałowego receptora androgenowego (AR). Jednak powodzenie tej terapii jest ograniczone, a komórki ostatecznie stają się oporne na leczenie. Mechanizm aktywacji AR polega na wiązaniu hormonów androgenowych, tj. testosteronu lub dihydrotestosteronu. Punktem kulminacyjnym tego procesu jest translokacja receptora z cytoplazmy do jądra komórki na drodze szeregu modyfikacji. Kompleks receptor-ligand zlokalizowany w jądrze oddziałuje z koaktywatorami, korepresorami i modyfikatorami epigenetycznymi, co prowadzi do transkrypcji docelowych genów. Projekt ARKSS (A large-scale siRNA screen to study the role of kinases in androgen receptor activation), finansowany ze środków UE, obrał sobie za cel zidentyfikowanie koaktywatorów warunkujących transkrypcję przy udziale AR. Konsorcjum przeprowadziło zakrojone na szeroką skalę badania przesiewowe kinaz przy użyciu małych interferujących RNA (siRNA). Oznaczenia techniką fluorescencji, gdzie wyciszenie kinazy korelowało z fluorescencją, pozwoliło naukowcom zidentyfikować kinazy obecne w szlaku sygnałowym AR w raku prostaty. Dodatkowo zbadano, które enzymy wpływające na modyfikacje epigenetyczne odpowiadają za oporność choroby. Badania mechanistyczne wykazały, że obniżenie regulacji enzymu o aktywności demetylaz histonowych zmniejszają transkrypcję z udziałem AR. Wyniki badania ARKSS dają wgląd w mechanizmy cząsteczkowe odpowiedzialne za rozwój raka prostaty do stadium zaawansowanego, opornego na leczenie. Cząsteczki biorące udział w szlaku sygnałowym AR mogłyby posłużyć jako potencjalne cele farmakologiczne, dając nowe możliwości terapeutyczne osobom cierpiącym na tę chorobę.
Słowa kluczowe
Rak prostaty, szlak sygnałowy receptora androgenowego, kinaza, siRNA, demetylaza histonowa
