Neue Ansätze zur Behandlung von Zöliakie
CD ist eine häufige erbliche Autoimmunkrankheit, bei der die Schleimhaut des Dünndarms zerstört wird. Dabei werden Autoantikörper gegen Transglutaminase 2 (TG2) erzeugt, ein Enzym, das an der Angiogenese beteiligt ist und das Gefäßsystem im Darm beeinträchtigt. Ziel des EU-finanzierten Projekts TRANSVASCED (Celiac disease autoantibodies targeted against transglutaminase 2: repercussions in vascular biology, disease pathogenesis and treatment) war es, in vivo den Effekt zöliakiespezifischer Antikörper auf die Biologie und Funktionalität des Gefäßsystems zu analysieren. Hierzu wurde eine Gruppe von Mäusen mit diesen Antikörpern oder entsprechenden Kontrollen geimpft und anschließend die Gefäßentwicklung beobachtet. Unter dem Elektronenmikroskop wurden dann Endothelverbindungen und vaskuläre Integrität wie auch die Fähigkeit der Lymphozyten untersucht, die Gefäßwände zu durchdringen. Dann wurde beobachtet, wie CD-Antikörper die enzymatische Aktivität von TG2 und die extrazelluläre Matrixzusammensetzung beeinflussen. Die In-vivo-Beobachtungen legen nahe, dass Zöliakie-derivierte Antikörper die Angiogenese hemmen, indem sie die TG2-Aktivität reduzieren. Proteomanalysen zeigten, dass diese Hemmung mit der höheren Konzentration des Proteins RhoB in Endothelzellen korrelierte. Zwölf Kandidaten wurden schließlich für weitere Analysen bestimmt. Durch Stummschaltung von RhoB konnte der anti-angiogene Effekt der Antikörper aufrechterhalten werden, was neue therapeutische Möglichkeiten eröffnet. Ähnliche Effekte waren bei der Gabe von Statinen (zur Modulierung von RhoB) zu beobachten. Zudem enthüllte der Vergleich von Patientenproben mit Proben gesunder Probanden vier Kandidatenproteine, die sich für prognostische Zwecke eignen. Insgesamt wird TRANSVASCED wichtige Einblicke in die Pathobiologie von CD liefern, aber auch für die Behandlung sind die Ergebnisse von Bedeutung, da Biomarker zur Frühdiagnose und therapeutische Alternativen zur bislang nur glutenfreien Diät in Aussicht stehen.
Schlüsselbegriffe
Zöliakie, Biomarker, Autoantikörper, Transglutaminase 2, RhoB, Endothelzellen
