Síntesis local, N-glicosilación atípica y recambio de proteínas superficiales neuronales
El desarrollo neuronal y la transmisión sináptica requieren la producción continuada de proteínas transmembrana y factores tróficos secretados, por ejemplo receptores de neurotransmisores, moléculas de adhesión y canales iónicos, por lo que dependen fuertemente de la maquinaria de secreción: el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi, donde se sintetizan esas proteínas y, en la mayoría de los casos, se modifican químicamente mediante la adición de azúcares complejos durante la N-glicosilación. La N-glicosilación es la segunda modificación postraslacional de proteínas más frecuente después de la fosforilación, y regula todos los aspectos de la biología de las proteínas de membrana. Aun así, y pese a su probable papel central en las neuronas, es sorprendentemente poco lo que se conoce sobre la N-glicosilación de las proteínas neuronales. Los resultados del proyecto financiado con fondos europeos DENDRITIC PROCESSING (Local processing of dendritically synthesized membrane proteins) indican que la segregación espacial de la síntesis y el procesamiento de las proteínas de membrana en los somas frente a las dendritas permite a las neuronas aprovechar múltiples rutas de secreción para diversificar las propiedades (p.ej. estabilidad, desensibilización) de las proteínas de membrana superficiales. Más concretamente, los investigadores encontraron que, como resultado de un procesamiento secretor no convencional, cientos de importantes receptores de neurotransmisores, canales iónicos regulados por el voltaje y proteínas de adhesión sináptica expresados en superficie muestran perfiles de glicosilación habitualmente asociados con las proteínas inmaduras antes de su exportación a la superficie celular. Esta glicosilación central se asocia con un recambio proteico más rápido y está regulada por la actividad sináptica, lo que pone de manifiesto un nuevo mecanismo de control de las propiedades de detección eléctrica y química de la membrana neuronal. Otro hito importante del proyecto fue el desarrollo de una nueva línea de ratones transgénicos para el direccionamiento genético de metabolitos proteicos en el cerebro de los mamíferos. Este modelo permite la expresión condicional de una enzima metionil-ARNt sintetasa L274G para incorporar aminoácidos no canónicos como «marcadores» en las proteínas fabricadas por células concretas para su posterior aislamiento o visualización. La glicosilación es una etapa crucial en el procesamiento y recambio de moléculas de membrana y moléculas secretadas en las células. No es de sorprender que los defectos de N-glicosilación en el cerebro den lugar a trastornos del desarrollo graves y a menudo mortales. El concepto de glicosilación y recambio proteico regulados a nivel local es importante para entender mejor esos trastornos y avanzar en su diagnóstico.
Palabras clave
Recambio proteico, neuronal, proteína de membrana, dendritas, glicosilación
