Sintesi locale, N-glicosilazione atipica e avvicendamento delle proteine superficiali neuronali

La sintesi delle proteine locali è un mezzo particolarmente efficiente per controllare localmente la composizione molecolare dei compartimenti cellulari di destinazione. Nuovi dati indicano che la sintesi proteica locale nei dendriti neuronali può consentire ai neuroni di controllare lo stato di glicosilazione e, di conseguenza, la stabilità e la funzione delle principali proteine superficiali.

Salute

Lo sviluppo neuronale e la trasmissione sinaptica richiedono la produzione continua di proteine transmembrana e di fattori trofici secreti, ad esempio recettori dei neurotrasmettitori, molecole di adesione e canali ionici, e si basano quindi estesamente sul meccanismo secretorio: il reticolo endoplasmatico e l’apparato di Golgi, dove le proteine vengono sintetizzate e, nella maggior parte dei casi, modificate chimicamente tramite l’aggiunta di zuccheri complessi durante la N-glicosilazione. La N-glicosilazione è la seconda più frequente modificazione post-traslazionale delle proteine dopo la fosforilazione e regola tutti gli aspetti della biologia delle proteine di membrana. Nonostante svolga probabilmente un ruolo altrettanto centrale nei neuroni, la N-glicosilazione delle proteine neuronali è ancora molto poco conosciuta. I risultati ottenuti dal progetto DENDRITIC PROCESSING (Local processing of dendritically synthesized membrane proteins), finanziato dall’UE, indicano che la segregazione spaziale della sintesi e della trasformazione delle proteine di membrana nel soma rispetto ai dendriti permette ai neuroni di sfruttare percorsi secretori multipli per diversificare le proprietà (ad esempio stabilità e desensibilizzazione) delle proteine superficiali della membrana. Più specificamente, i ricercatori hanno scoperto che, come risultato della trasformazione secretoria non convenzionale, centinaia di importanti canali ionici regolati da voltaggio, proteine di adesione sinaptica e recettori dei neurotrasmettitori espressi in superficie mostrano profili di glicosilazione associati tipicamente alle proteine immature prima dell’esportazione alla superficie cellulare. Questa glicosilazione centrale è associata a un avvicendamento più rapido delle proteine e viene regolata dall’attività sinaptica, indicando così un nuovo meccanismo che controlla le proprietà di sensibilità elettrica e chimica della membrana neuronale. Un’altra importante tappa del progetto è stato lo sviluppo di una nuova linea di topi transgenici per il targeting genetico dei metaboliti delle proteine nel cervello dei mammiferi. Questo modello permette l’espressione condizionale di un enzima metionil tRNA sintetasi L274G per incorporare amminoacidi non-canonici come “marcatori” nelle proteine prodotte da cellule specifiche per il successivo isolamento o per la visualizzazione. La glicosilazione è una fase critica nella trasformazione e nell’avvicendamento delle molecole secrete e di membrana nella cellula. Non è sorprendente che i difetti di N-glicosilazione del cervello risultino in disordini di sviluppo molto gravi e spesso letali. Il concetto di avvicendamento delle proteine e di glicosilazione con regolazione locale è importante per comprendere meglio questi disordini e la loro diagnosi.