La synthèse locale, la N-glycosylation atypique et le renouvellement des protéines de surface neuronales

La synthèse de la protéine locale est un moyen particulièrement efficace pour contrôler localement la composition moléculaire des compartiments cellulaires cibles. Les nouvelles données indiquent que la synthèse de protéine locale dans les dendrites neuronaux pourrait permettre aux neurones de contrôler l'état de glycosylation et, par conséquent, la stabilité et la fonction des protéines de surface clés.

Santé

Le développement neuronal et la transmission synaptique nécessitant la production continue de facteurs trophiques sécrétés et de protéines transmembranaires, par exemple les récepteurs neurotransmetteurs, les molécules d'adhésion et les canaux ioniques, et ainsi reposer fortement sur le processus sécrétoire: le réticulum endoplasmique et l'appareil de Golgi, où ces protéines sont synthétisées et, dans la plupart des cas, chimiquement modifiées par l'ajout de sucres complexes lors de la N-glycosylation. La N-glycosylation est la seconde protéine de modification post-translationnelle la plus fréquente après la phosphorylation et régule chaque aspect de la biologie des protéines membranaires. Cependant, malgré un rôle plutôt central dans les neurones, les connaissances en matière de N-glycosylation des protéines neuronales sont étonnamment restreintes. Les résultats du projet DENDRITIC PROCESSING (Local processing of dendritically synthesized membrane proteins), financé par l'UE, indiquent que la ségrégation spatiale de la synthèse de protéine membranaire et du traitement dans le soma par rapport aux dendrites permet aux neurones d'exploiter de multiples voies sécrétoire pour diversifier les propriétés (par exemple, la stabilité, la désensibilisation) des protéines membranaires de surface. Plus spécifiquement, les chercheurs ont découvert que, découlant d'un traitement sécrétoire atypique, des centaines de récepteurs à neurotransmetteurs exprimés à la surface, les canaux ioniques dépendant du voltage et les protéines d'adhésion synaptiques présentent des profils de glycosylation qui sont habituellement associés à des protéines immatures avant leur exportation à la surface cellulaire. Cette glycosylation principale est liée à un renouvellement des protéines plus rapide et est régulée par l'activité synaptique, qui dévoile un nouveau mécanisme qui contrôle les propriétés de réception électriques et chimiques de la membrane neuronale. Un autre pilier important du projet était le développement d'une nouvelle lignée murine transgénique pour le ciblage génétique des métabolites de protéines dans le cerveau mammifère. Ce modèle permet l'expression conditionnelle d'une enzyme méthionyl ARNt de synthétase L274G pour intégrer des acides aminés non-canoniques comme «étiquettes» dans les protéines faites par des cellules spécifiques pour l'isolation ou la visualisation subséquente. La glycosylation est une étape critique dans le traitement et le renouvellement de la membrane et les molécules sécrétées dans la cellule. Il n'est pas surprenant que les défauts de N-glycosylation dans le cerveau conduisent à des troubles développementaux graves et souvent mortels. Le concept de la glycosylation régulée localement et du renouvellement des protéines est important si l'on veut mieux comprendre ces troubles et leur diagnostic.