Les peptides mimétiques des anticorps
Les macrocycles de peptide sont une classe de composants qui peuvent se lier aux peptides avec une affinité et une sélectivité élevées, tout en comptant des candidats thérapeutiques attrayants. Une technique récemment mise au point fondée sur la méthode d'expression phagique a permis la génération d'antagonistes de peptides bicycliques puissants. Néanmoins, il s'est avéré difficile d'obtenir des molécules à affinité élevée par rapport aux protéines à surfaces planes et sans fissures ou cavités. Pour ce faire, les scientifiques du projet CYPEPUTICS (Tricyclic peptides for the development of therapeutics), financé par l'UE, ont proposé de développer des matrices de peptide tricycliques rigides 3D qui, à l'instar des anticorps, peuvent se lier aux surfaces planes. Dans ce cadre, ils ont généré un hexa-peptide cyclique composé de six acides aminés avec deux boucles peptidiques ancrées, qui rassemblait la complémentarité déterminant les régions des anticorps. Dans une première phase, les chercheurs ont optimisé la synthèse des hexa-peptides cycliques et des peptides linéaires du modèle qui se composaient d'un certain motif avec trois acides aminés de cystéine pour permettre la formation de la boucle. La procédure a dû par la suite être adaptée pour l'expression de peptides sur les phages. Le consortium a suivi une approche d'expression phagique pour scanner les vastes bibliothèques combinatoires portant sur le mimétisme des anticorps. En bref, ils ont exprimé les peptides aléatoires et les ont présentés sur le phage avant de les relier chimiquement à l'hexa-peptide cyclique. La sélection d'affinité subséquente a conduit à l'identification des peptides tricycliques qui pourraient se relier à une variété de cibles biologiques comme l'activateur plasminogène du type urokinase et le facteur de croissance endothélial vasculaire. Ensemble, les activités du projet CYPEPUTICS fournissent une base pour rapprocher la mimétique des anticorps de peptide des applications thérapeutiques. Leur petite taille, qui devrait améliorer la localisation dans le tissu souhaité, leur facilité et leur rentabilité de production fait du mimétisme des anticorps un candidat plus attrayant par rapport aux anticorps.
Mots‑clés
Mimétique des anticorps, peptides, expression phagique, peptides tricycliques, hexa-peptide cyclique, acides aminés
