Peptide ahmen Antikörper nach
Peptid-Makrozyklen sind eine Klasse von Verbindungen, die mit hoher Affinität und Selektivität an Peptide binden können und so attraktive therapeutische Kandidaten bereitstellen. Eine kürzlich entwickelte Technik auf Basis des Phagen-Display-Verfahrens hat der Erzeugung von möglichen bizyklischen Peptid-Antagonisten den Weg geebnet. Allerdings erwies es sich als schwierig, Moleküle mit einer hohen Affinität gegenüber Proteinen mit flachen Oberflächen und ohne Ritzen oder Hohlräume zu erhalten. Mit diesem Problem befassten sich die Wissenschaftler des EU-finanzierten Projekts CYPEPUTICS (Tricyclic peptides for the development of therapeutics) und schlugen vor, starre trizyklische 3D-Peptidgerüste zu entwickeln, die, ähnlich wie Antikörper, auf flache Oberflächen binden können. In diesem Zusammenhang erzeugten sie ein zyklisches Hexa-Peptid, bestehend aus sechs Aminosäuren mit zwei verankerten Peptidschleifen, die den komplementaritätsbestimmenden Regionen von Antikörpern ähnelten. In einem ersten Schritt optimierten die Forscher die Synthese der zyklischen Hexa-Peptide und der linearen Modellpeptide, die aus einem bestimmten Motiv mit drei Cystein-Aminosäuren bestanden, um Schlaufenbildung zu ermöglichen. Das Verfahren musste dann für die Peptid-Expression auf Phagen weiter angepasst werden. Das Konsortium folgte einem Ansatz auf Basis des Phagen-Display-Verfahrens, um große kombinatorische Bibliotheken von Antikörpermimetika zu screenen. Kurz gesagt exprimierten sie die zufälligen Peptide und zeigten sie auf Phagen an, bevor sie sie chemisch mit dem zyklischen Hexa-Peptid verbanden. Die anschließende Affinitätsselektion führte zur Identifizierung von trizyklischen Peptiden, die an eine Vielzahl von biologischen Targets wie etwa dem Urokinase-Plasminogen-Aktivator und den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor binden konnten. Zusammengenommen schufen die Aktivitäten von CYPEPUTICS eine Grundlage, um Peptid-Antikörper-Mimetika einen Schritt näher an therapeutische Anwendungen zu bringen. Ihre geringe Größe, mit der die Lokalisierung im gewünschten Gewebe verbessert werden soll, sowie ihre einfache und wirtschaftliche Produktion machen Antikörpermimetika zu einer attraktiven Alternative für Antikörper.
Schlüsselbegriffe
Antikörpermimetikum, Peptide, Phagen-Display, trizyklische Peptide, zyklisches Hexa-Peptid, Aminosäuren
