Die molekulare Verbindung zwischen Entwicklung und Ernährung
Während der Entwicklung ist die richtige Regulierung des Gewebewachstums für die funktionelle Organbildung essentiell. Yorkie (Yki, YAP bei Säugetieren) ist ein evolutionär konservierter Transkriptions-Coaktivator, der auf verschiedene Signale reagiert, um das Gewebewachstum zu fördern. Er betrifft die endgültige Organgröße, indem es Zellproliferation und Zelltod einschließlich einiger Stammzellen reguliert. Der Hippo-Stoffwechselweg ist ein wichtiger Inhibitor der proliferativen und anti-apoptotischen Aktivität von Yki. Obwohl er ursprünglich in Drosophila entdeckt wurde, ist er auch Säugern umfassend erhalten und hat die Funktion eines Tumor-Suppressors. Die Projektpartner hatten zuvor entdeckt, dass SIK (salt inducible kinases) Upstream-Regulatoren von Yki bilden. SIK sind Mitglieder der Familie der AMP-aktivierten Protein-Kinase (AMPK), sie regulieren verschiedene zelluläre und metabolische Prozesse, die auf die Nährstoffverfügbarkeit reagieren. SIK können das Zellwachstum unter optimalen Bedingungen der Nährstoffverfügbarkeit aktivieren, wobei Entwicklungswachstum mit dem Nährstoffstatut gekoppelt ist. Das EU-geförderte Projekt HIPPOGAILITE (Regulation of the Hippo tissue growth pathway by nutrient sensing mechanisms in Drosophila melanogaster) hat sich vorgenommen, die Nährstoffsignale, die für die Regulierung der Yki-Aktivität zuständig sind, aufzuklären. Die Forscher identifizierten Leberkinase B1 (LKB1) als gewebespezifischen Inhibitor von Yki. Beim Menschen führen Mutationen in LKB1 zu gutartiger und bösartiger Tumor-Prädisposition, während mutierte Drosophila-Larven Gehirnwucherung aufzeigen. Weitere Untersuchungen von LKB1 Drosophila-Mutationen enthüllten eine erhöhte Zielgenexpression und Zellproliferation von Iky. Ein ähnlicher Phänotyp wurde bei Fliegen observiert, denen AMPK fehlt, was eines der primären Ziele von LKB1 ist. Die Wissenschaftler entdeckten insgesamt, dass die nährstoff-spürende LKB1/AMPK- Kaskade Yki unabhängig vom Hippo-Stoffwechselweg hemmt. Diese Ergebnisse zeigten einen potentiellen gewebespezifischen Modus der Aktivitätsregulierung von Yki, die von der Nährstoffverfügbarkeit abhängt und an die Proliferationsanforderungen verschiedener Gewebetypen angepasst ist. Bedenkt man, dass veränderter Stoffwechsel und Nährstoffnutzung ein Merkmal von Krebszellen sind, könnten die Ergebnisse der HIPPOGAILITE-Studie therapeutische Implikationen haben.
Schlüsselbegriffe
Entwicklung, Ernährung, Yorkie, Drosophila, Hippo-Pfad, AMPK, LKB1
